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Behandeln, bevor es zu spät ist


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Gehirn & Geist - epaper ⋅ Ausgabe 10/2022 vom 09.09.2022

ALZHEIMERSTUDIEN

Alle zwei Wochen besucht eine Krankenschwester Marty Reiswig in Denver, Colorado, und injiziert ihm ein experimentelles Medikament namens Gantenerumab. Jeden Monat fährt Reiswig zu einem Neurologen in die Stadt, um sicherzustellen, dass keine Hirnblutung aufgetreten ist. Zu guter Letzt fliegt er einmal im Jahr nach St. Louis in Missouri, wo vier Tage lang Hirnscans, Lumbalpunktionen, Blutanalysen und Tests seines Gedächtnisses und Denkvermögens durchgeführt werden. Der 43-Jährige ist fit, gesund und leitet zwei lokale Unternehmen. Warum nimmt er das alles auf sich?

Reiswig ist Träger einer seltenen Mutation, die ihm geradezu garantiert, früh an Alzheimer zu erkranken.

Die ersten Symptome dürften in ein paar Jahren auftreten. Er hofft jedoch, dass die internationale klinische Studie, an der er seit neun Jahren teilnimmt, das verhindert oder zumindest verzögert: »Ich tue mein Bestes, ...

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... um den Forschern so viel wie möglich zu geben – selbst wenn es mir nicht hilft, könnte es meinen Kindern nützen.«

In mehreren Studien will man herausfinden, ob der Kampf gegen Alzheimer dann am besten zu gewinnen ist, wenn er vor Auftreten der ersten Symptome beginnt. Bei den erprobten Medikamenten handelt es sich um Antikörper, die gezielt Beta-Amyloid-Proteine im Gehirn beseitigen, welche sich zu den schädlichen Alzheimer-Plaques zusammenlagern (siehe »Mit Antikörpern gegen Plaques«). Die Präparate sind vom gleichen Typ wie das von Biogen hergestellte Aducanumab, das die U.S. Food and Drug Administration (FDA) 2021 im Schnellverfahren für die Behandlung leichter Alzheimerfälle zugelassen hat.

Toxische Proteine wie Beta-Amyloide treten bei verschiedenen Demenzarten auf, nicht nur bei Alzheimer. Daher könnten die Antikörperstudien Hinweise darauf geben, wie man die rund 55 Millionen Betroffenen weltweit behandeln sollte, sagt Paul Aisen von der Univer- sity of Southern California in San Diego. Der Neurologe leitet das US-Konsortium für klinische Alzheimerstudien. Am häufigsten tritt eine Demenz nach dem 65. Lebensjahr auf; alle haben sich bislang als unheilbar erwiesen.

UNSERE AUTORIN

Alison Abbott ist Wissenschaftsjournalistin in München.

Von den insgesamt mehr als 100 Studien zielt fast jede darauf ab, die Symptome der Krankheit zu behandeln und nicht ihre Ursache. Aisen hofft jedoch, dass in zehn Jahren ein Großteil der Demenzerkrankungen tatsächlich verhindert werden kann. »Wir sind auf dem Weg dahin, bei Menschen mittleren Alters Blutscreenings durchzuführen. Diejenigen, die veränderte Amyloide aufweisen, könnten dann mit Medikamenten behandelt werden, die die Bildung von Plaques unterdrücken«, erklärt er. »Ich bin optimistisch.«

Nach all den Rückschlägen herrscht Skepsis

Aber damit diese Hoffnung Wirklichkeit wird, muss noch viel passieren. Große klinische Erhebungen sollen zuerst einmal zeigen, dass die Therapien funktionieren, sicher und erschwinglich sind. Nach Jahrzehnten voller Rückschläge sind manche Wissenschaftler zurückhaltend. »Der Forschungszweig geht enorme Risiken ein, wenn er sich auf Studien einlässt, die Milliarden Dollar kosten«, glaubt der Neurologe David Knopman von der Mayo Clinic in Rochester, Minnesota. Und es wird eine Weile dauern, bis wir Antworten erhalten. Einige Studien zur Vorbeugung von Alzheimer haben erst begonnen, und manche der laufenden Untersuchungen können sich noch bis ins nächste Jahrzehnt hinziehen.

1986 schrieb Carol Jennings aus Nottingham einen Brief an den Genetiker John Hardy und fragte, ob sie ihm bei seinen Studien behilflich sein könne. Genau wie Marty Reiswig hatte Jennings viele Verwandte, die früh dement geworden waren. Hardy und sein Team vom University College London luden die Familie dazu ein, Blut für ihr Forschungsprojekt zu spenden. Einige Jahre später identifizierten sie tatsächlich eine Mutation, die alle Erkrankten in der Familie aufwiesen. Das betreffende Gen codiert für ein großes Protein, das sich in der Membran von Neuronen befindet: das Amyloid-Vorläuferprotein (APP).

APP wird durch eine Reihe von Enzymen, die Sekretasen, in Beta-Amyloid und andere kurze Peptidketten zerlegt. Im gesunden Gehirn erfüllen diese dann nützliche Funktionen, aber mit der Zeit können sie sich anhäufen und zu Plaques verklumpen (siehe »Charakteristische Ablagerung«). Wahrscheinlich liegt das daran, Das ist die Grundlage der Amyloid-Hypothese der Alzheimerkrankheit, die Hardy und seine Kollegen erstmals formulierten. Gemäß dieser Theorie lässt sich der Krankheitsprozess verlangsamen oder sogar verhindern, indem man die Beta-Amyloid-Anhäufung stoppt.

Die bislang entwickelten Medikamente blockieren die APP-spaltenden Sekretasen oder bestehen aus Antikörpern, die sich gegen Beta-Amyloide richten. Doch sie zeigten nicht den erhofften Effekt. Fünf klinische Studien brach man wegen Nebenwirkungen in Phase III ab: Die kognitiven Fähigkeiten der Probanden hatten sich vorübergehend verschlechtert. In allen Fällen handelte es sich um Mittel, welche die Beta-Sekretase hemmen. Bei Blockern der Gamma-Sekretase verlief es ähnlich. 2018 zog sich dann das großes Pharmaunternehmen Pfizer von der Alzheimerforschung zurück.

Auf einen Blick: Eine Frage des Timings

1Jahre bevor Alzheimersymptome entstehen, häufen sich im Gehirn von Betroffenen bereits Beta-Amyloide an. Viele Fachleute glauben, dass dies eine schädliche Kaskade lostritt, die zur Erkrankung führt.

2Die bislang entwickelten Antikörper gegen die Amyloide entpuppten sich als Enttäuschung. Möglicherweise liegt das daran, dass sie stets an Patienten getestet wurden, deren Demenz schon zu weit fortgeschritten war.

3Die Hoffnung ruht auf groß angelegten Untersuchungen mit Menschen, die noch symptomfrei sind. Langfristig wird der Kampf gegen die tödliche Erkrankung jedoch über Beta-Amyloide hinausgehen müssen. dass das Reinigungssystem des Gehirns im Alter nicht mehr gut funktioniert. Liegt im APP-Gen außerdem eine Mutation vor, so sind die Beta-Amyloide klebriger, und die Krankheit bricht früher aus als bei Menschen ohne die Genveränderung.

So früh wie möglich eingreifen

Die zahlreichen Misserfolge spalteten die Forschungsgemeinschaft. Die eine Seite argumentiert, die Amyloid-Hypothese müsse falsch sein, da die gezielte Bekämpfung von Amyloid offensichtlich nicht funktioniert. Knopman hingegen glaubt durchaus, dass APP in den Krankheitsprozess involviert ist. Wie er betont, ist die genaue Rolle von Beta-Amyloid jedoch unklar: »Es könnte etwa sein, dass andere APP-Spaltprodukte für den Verlauf der Erkrankung wichtiger sind.« Das andere Lager hält die Studien für schlecht konzipiert, insbesondere weil sie Menschen einbezogen, die bereits Symptome hatten.

»Um die mögliche Wirkung zu optimieren, müssen die Beta-Amyloide so früh wie möglich entfernt werden«, sagt Aisen. Schon viele Jahre vor den ersten Anzeichen beginnen sie sich anzuhäufen und starten ihre langsame und stille Zerstörung. »Die Gesamtdauer der Alzheimerkrankheit beträgt mehr als 25 Jahre. Doch die bisherigen Studien bezogen sich bloß auf das letzte Jahrzehnt der Erkrankung.« Tierexperimente untermauern das. Ruth Uhlmann und ihre Kollegen vom Hertie-Institut für klinische Hirnforschung in Tübingen veränderten im Jahr 2020 junge Mäuse genetisch so, dass ihre Zellen zu viel APP herstellten. Gaben sie den Tieren Aducanumab in einem sehr frühen Stadium, führte dies sechs Monate später zu deutlich geringeren Beta-Amyloid-Ablagerungen im Gehirn.

Die großen, placebokontrollierten Studien von Biogen mit Aducanumab hatten bei Menschen mit leichter Alzheimerdemenz die Symptome nicht eindeutig verbessert. Allerdings leistete das Präparat gute Arbeit dabei, Amyloid-Plaques zu beseitigen. Die FDA traf daraufhin im Juni 2021 die umstrittene Entscheidung, das Medikament zuzulassen. Die Begründung: Da Aducanumab in der Lage ist, Beta-Amyloide zu entfernen, kann es wahrscheinlich die Alzheimersymptome in der Folgezeit verringern.

Die Entscheidung erzürnte viele Forscherinnen und Forscher, die behaupteten, die FDA habe ihre Standards gesenkt. Knopman trat sogar aus dem beratenden Ausschuss der FDA aus. In den folgenden Monaten tauchten aber Daten aus anderen Medikamentenstudien auf, die immerhin auf eine bescheidene Verlangsamung des kognitiven Abbaus hindeuteten. Hierzu gehörten auch solche Mittel, die auf das Protein Tau abzielen (siehe »Kurz erklärt«).

2021 unterzog die Behörde drei weitere Antikörper einem beschleunigten Prüfverfahren: Gantenerumab von Genentech-Roche, Lecanemab von Biogen-Eisai und Donanemab von Eli Lilly. Ähnlich wie Aducanumab haben alle drei in frühen Studien gezeigt, dass sie Plaques beseitigen. »Die Medikamente sind ein wirklich großer Fortschritt«, so der Neurowissenschaftler Bart de Strooper, Direktor des Dementia Research Institute am University College London. »Sie werden ein endgültiges Urteil zur Amyloid-Hypothese ermöglichen.«

John Hardy vermutet, dass die Entwickler selbst erkannt haben, sie hätten die Probanden zu spät rekrutiert: »Rückblickend war es klar, die Daten lagen vor.« In den 1980er Jahren entdeckten George Glenner und Caine Wong von der University of California in San Diego, dass Menschen mit Down-Syndrom auffallend häufig an Demenz erkranken (siehe »Unausweichlich Alzheimer« ab S. 54). Dies führten sie auf das zusätzli- che Chromosom 21 zurück, auf dem das APP-Gen liegt. Im Gehirn von Verstorbenen stellten sie fest, dass sich die Plaques bei ihnen bereits viele Jahre vor den kognitiven Symptomen bilden.

Mit Antikörpern gegen Plaques

Die Entstehung von Alzheimer-Plaques beginnt mit der Spaltung des Amyloid-Vorläuferproteins (APP) durch spezielle Enzyme (Sekretasen). Die bisher entwickelten Antikörper heften sich an die entstandenen Beta-Amyloide in verschiedenen Stadien ihrer Zusammenlagerung. www.science-photo.de/bilder/12067087-Alzheimer-s-disease

Wissenschaftler richten ihr Augenmerk daher zunehmend auf die Behandlung präsymptomatischer Demenz. Es ist jedoch schwer, die passenden Probanden dafür zu finden. Denn sie müssen zwar symptomlos sein, aber gleichzeitig mit hoher Wahrscheinlichkeit in einem messbaren Zeitraum Krankheitsanzeichen entwickeln. Es gibt zwei Möglichkeiten: Entweder sucht man Menschen wie Reiswig, also mit einer seltenen genetischen Veranlagung. Oder man fahndet nach Personen in der Allgemeinbevölkerung, die auf Grund von Ablagerungen in ihrem Gehirn ein hohes Risiko haben, an Alzheimer zu erkranken.

Seltene Fälle gesucht

Um die seltenen genetischen Fälle zu identifizieren, finanzierte das U.S. National Institute on Aging (NIA) in Bethesda, Maryland, 2008 die Gründung des Dominant Inherited Alzheimer Network (DIAN). Inzwischen gehören dem Netzwerk mehr als 600 Personen aus 20 Ländern an, die rund 300 Familien repräsentieren. Bei ihnen liegen Mutationen in einem der drei Gene vor, die mit der früh einsetzenden Alzheimerkrankheit in Verbindung gebracht werden. Jedes Familienmitglied hat eine 50-prozentige Wahrscheinlichkeit, eine Mutation zu erben.

Das Netzwerk sammelte rasch weitere Finanzmittel und gewann Forschungspartner. Dann begann es damit, Familien zu beobachten – darunter auch die von Reiswig. Die Forscher führten in regelmäßigen Abständen Positronenemissionstomografie(PET)-Scans vom Gehirn der Teilnehmenden durch, um nach Beta-Amyloiden und anderen Alzheimer-Biomarkern zu fahnden. Sie verglichen Familienmitglieder mit und ohne Mutation und hielten fest, wann die Symptome in jeder Familie erstmalig auftraten. Ihr Bericht von 2018 bestätigt, dass Amyloid-Anomalien bis zu 25 Jahre vor den ersten Symptomen auftauchen.

Das DIAN-Konsortium startete 2012 eine siebenjährige Untersuchung mit amyloidbindenden Antikörpern. Ziel war es, das Fortschreiten der Krankheit bei denjenigen zu verzögern, die zwar symptomfrei waren, bei denen sich aber bereits Amyloid-Plaques gebildet hatten. Für die Studie wurden 194 Teilnehmer in verschiedenen Stadien der Erkrankung eingeladen und in drei Gruppen aufgeteilt: Die ersten beiden erhielten einen Antikörper, entweder Gantenerumab oder Solanezumab, die dritte ein Placebo.

Die Ergebnisse der Studie wurden 2020 bekannt gegeben – waren jedoch enttäuschend. Es ließ sich nicht nachweisen, dass die Präparate den kognitiven Verfall verlangsamen. »Wir waren einfach nicht in der Lage zu sagen, ob die Medikamente einer asymptomatischen Population helfen würden oder nicht«, sagt Randall Bateman von der Washington University School of Medicine in St. Louis, der die DIAN-Studieneinheit leitet. Dennoch hatte einer der Antikörper, Gantenerumab, einen bemerkenswerten Einfluss auf die biologischen Marker der Krankheit: Er reduzierte nicht nur die Amyloid-Plaques, sondern auch die Menge des Tau-Proteins.

Die Ergebnisse ermutigten Bateman und das DIAN-Konsortium, die Studie mit Gantenerumab für weitere drei Jahre fortzusetzen. Auf die Solanezumab- und die Placebogruppe wurde nun verzichtet, deren Probanden konnten aber auf Gantenerumab umstellen. Ab diesem Zeitpunkt wurde ihnen mitgeteilt, welches Präparat sie einnahmen.

TV-Tipp

»scobel – Das Alzheimer-Rätsel«: Im Rahmen des NeuroForum Frankfurt 2022, organisiert von der Gemeinnützigen Hertie-Stiftung und »Gehirn&Geist«, spricht Gert Scobel mit Experten über die bisher unheilbare Demenz live auf 3sat am 22. 9. 2022 um 21 Uhr.

Studienteilnahme als einzige Chance

Damit geriet Reiswig in ein Dilemma. Als er sich auf die Genmutation testen ließ, wollte er das Ergebnis nicht wissen. Weiter an der Studie teilzunehmen, stand jetzt aber nur noch Mutationsträgern offen, so dass er automatisch seinen genetischen Status kennen würde. »Ich beschloss, dass es für mich an der Zeit war, es zu wissen. Ich habe alles sorgfältig geplant«, erzählt er. Er zog sich mit seiner Frau in ein Ferienhaus in Colorado zurück, um den Anruf entgegenzunehmen. »Ich wollte es nicht in meinem eigenen Haus erfahren. Das war zumindest etwas, worüber ich die Kontrolle haben wollte.« Reiswig weinte, als er hörte, dass er die Mutation trug. Er kam zu dem Schluss, dass seine einzige Chance darin bestand, die Studie fortzusetzen.

2021 entschied das Konsortium, Menschen ohne kognitive Auffälligkeiten und ohne Plaques im Gehirn zu behandeln. »Das wird die ultimative Studie zur Alzheimerprävention sein«, so Bateman. Insgesamt sollen 160 Mutationsträger teilnehmen, von denen einige erst 18 Jahre alt sind und voraussichtlich in 11 bis 25 Jahren Symptome entwickeln werden. Über einen Zeitraum von vier Jahren wird ihr Amyloid-Status in regelmäßigen Abständen kontrolliert. Anschließend geht die Untersuchung in eine Open-Label-Studie über: Die Placebogruppe gibt es dann nicht mehr, und alle Probanden erhalten das Studienmedikament.

Die Teilnehmer jahrzehntelang zu beobachten, bis sie Symptome entwickeln, wäre nicht praktikabel, sagt Eric McDade, der Studienleiter an der Washington University in St. Louis. Stattdessen will man sich auf die Beta-Amyloide und Tau-Proteine konzentrieren. »Je mehr wir die Biomarker verändern können, desto höher ist die Wahrscheinlichkeit, dass wir den Ausbruch der Krankheit aufhalten oder zumindest deutlich verzögern.« Das Team will nach der zweiten Studienphase so viele Probanden wie möglich weiter beobachten.

Auch unabhängig vom DIAN-Konsortium laufen einige Studien zu Alzheimer im Frühstadium. Das Unternehmen Genentech-Roche etwa untersucht Mitglieder einer kolumbianischen Großfamilie, von denen die Hälfte eine Mutation in einem Gen trägt, das für eine Sekretase codiert. Die Studie mit dem Medikament Crenezumab wird 2022 abgeschlossen. Außerdem ist geplant, Wirkstoffe gegen Alzheimer bei Menschen mit Down-Syndrom zu testen.

Die Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative, eine öffentlich-private Forschungskooperation mit Sitz an der University of California in San Francisco, analysiert Alzheimer-Biomarker bei Hunderten von Menschen während des normalen Alterns und in allen Stadien der Krankheit. Ihre 2017 veröffentlichten Daten zeigen, dass etwa ein Drittel der kognitiv Gesunden über 65 Jahre Amyloid-Plaques im Gehirn hat und mehr als 85 Prozent von ihnen innerhalb von zehn Jahren Symptome entwickeln werden. Auf dieser Grundlage finden derzeit drei große, placebokontrollierte klinische Erhebungen statt, an denen jeweils mehr als 1000 Personen teilnehmen. Sie sind kognitiv fit, haben jedoch bereits Ablagerungen im Gehirn. In jeder der Studien wird ein anderer Antikörper geprüft.

Paul Aisens Institut koordiniert die so genannte A4-Studie (Anti-Amyloid-Behandlung bei asymptomatischer Alzheimerkrankheit), die das Lilly-Medikament Solanezumab testet. Die Ergebnisse werden für das Jahr 2023 erwartet. Aisen ist auch Koleiter der Studie AHEAD 3-45, die 2020 begann und die Wirkung von Lecanemab prüft. Im selben Jahr startete Lilly eine Untersuchung mit Donanemab. Und im April 2022 begann Roche seine eigene Phase-III-Studie mit Gantenerumab, die für sechs Jahre geplant ist.

Die Kosten für solche Projekte »belaufen sich in der Regel auf Hunderte von Millionen Dollar«, sagt Aisen.

KURZ ERKLÄRT:

TAU-PROTEIN Das Tau-Protein stabilisiert im gesunden Gehirn das Gerüst der Nervenzellen. Häuft es sich jedoch ungebunden innerhalb der Neurone an, können Synapsen zerstört werden. Tau spielt vermutlich eine entscheidende Rolle bei der Entwicklung der Alzheimerdemenz.

Allein für die Auswahl der 1169 Teilnehmer der A4-Studie waren rund 4500 PET-Scans erforderlich, jeder für durchschnittlich 7000 US-Dollar. »Aber die gesellschaftlichen Kosten der Krankheit in Form von Leiden, Sterblichkeit und wirtschaftlichen Auswirkungen rechtfertigen enorme Investitionen«, argumentiert er.

In den letzten Jahren gab es erhebliche Fortschritte in der Entwicklung blutbasierter Biomarker für Alzheimer. Einer davon misst das Verhältnis von zwei leicht unterschiedlichen Formen von Beta-Amyloid, ein anderer ein mit Tau verwandtes Molekül. Zwei der Präventionsstudien verwenden solche Marker, um die Probandenauswahl für das PET-Screening zu erleichtern und Kosten zu senken.

Kampf muss über Beta-Amyloid hinausgehen

Bislang werden meist Antikörper gegen Beta-Amyloid eingesetzt. Diese haben jedoch zwei Nachteile. Zum einen sind sie teuer. Zum anderen sind Nebenwirkungen wie kleine Hirnblutungen oder Schwellungen möglich, die meist harmlos sind, aber auch ernsthafte Folgen haben können. In der Branche wird daher darüber nachgedacht, einfachere, niedermolekulare Medikamente zu entwickeln, die günstiger herzustellen sind als Antikörper. Einige Unternehmen erwägen, die Sekretase-Enzyme erneut zu untersuchen, die in frühen Studien versagt haben, sagt Aisen. Womöglich lassen sich die Wirkstoffe optimieren.

Der Kampf gegen Demenz muss über Beta-Amyloid hinausgehen – darüber sind sich alle einig. »Alzheimer ist viel komplexer«, erklärt der Neurobiologe Roger Nitsch, einer der ursprünglichen Entwickler von Aducanumab an der Universität Zürich. »Amyloid ist ein sehr langsam schwelendes Neurotoxin, das die Krankheit auslöst. Doch die Hirnzellen – einschließlich solcher, die mit den Blutgefäßen und den Zellen des Immunsystems verbunden sind – schlagen zurück.« Außerdem sind nur etwa zwei Drittel aller Demenzerkrankungen vom Alzheimertyp. Die Hälfte von ihnen weist eine gemischte Pathologie auf. So finden sich im Gehirn Verstorbener neben Amyloid-Plaques und Tau-Proteinen auch andere toxische Eiweiße oder Blutgefäßschäden.

Vorbeugung sei wichtig und viel versprechend, so NIA-Direktor Richard Hodes, »doch wir geben die Menschen, die bereits erkrankt sind, nicht auf«. Da es wahrscheinlich mehrere Ursachen von Demenz gebe – sogar bei ein und derselben Person –, werde eine Palette von Behandlungen erforderlich sein. Das NIA finanziert 72 klinische Demenzstudien mit unterschiedlichen Medikamenten. Einige zielen darauf ab, den Blutdruck zu senken, um zu verhindern, dass kleine Blutgefäße im Gehirn platzen; andere richten sich gegen Tau-Ablagerungen. Nur 20 von ihnen richten sich gegen Amyloid. Das NIA unterstützt außerdem mindestens 120 Studien, in denen untersucht wird, inwieweit kognitives Training, Bewegung und Ernährung helfen. Schätzungen zufolge wurden 2021 mindestens 126 verschiedene Wirkstoffe in klinischen Studien weltweit untersucht.

Für Marty Reiswig ist die Studienteilnahme eine Belastung: nicht nur auf Grund der zeitlichen Verpflichtung, sondern auch wegen der ständigen Erinnerung an das Schicksal, das ihn erwartet, wenn das Medikament nicht wirkt. Da sei es hilfreich, dass das DIAN-Konsortium einmal im Jahr Teilnehmer und Teilnehmerinnen aus aller Welt zusammenbringt. »Wir haben eine wunderbare Gemeinschaft geschaffen, und wir wissen, dass wir einen wichtigen Beitrag leisten.«

QUELLEN

© Springer Nature Limited www.nature.com Nature 603, S. 216–219, 2022

Donohue, M. et al.: Association between elevated brain amyloid and subsequent cognitive decline among cognitively normal persons. JAMA 317, 2017

Gordon, B. et al.: Spatial patterns of neuroimaging biomarker change in individuals from families with autosomal dominant Alzheimer’s disease: A longitudinal study. The Lancet 17, 2018

Salloway, S. et al.: A trial of gantenerumab or solanezumab in dominantly inherited Alzheimer’s disease. Nature Medicine 27, 2021

Uhlmann, R. et al.: Acute targeting of pre-amyloid seeds in transgenic mice reduces Alzheimer-like pathology later in life. Nature Neuroscience 23, 2020

Dieser Artikel im Internet: www.spektrum.de/artikel/2047089