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CAR-T-Zelltherapie


Onkologische Pflege - epaper ⋅ Ausgabe 1/2020 vom 04.03.2020
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Bildquelle: Onkologische Pflege, Ausgabe 1/2020

1Universitätsklinikum Würzburg, 2Universitätsklinikum Freiburg

Ablauf und Herausforderungen für die Pflege

Immuntherapien sind ein neuer Meilenstein in der Krebstherapie. Dabei wird das körpereigene Immunsystem genutzt, um individuelle und patientenadaptierte Therapien mit kurativem Potenzial zu ermöglichen. Zu diesem Zweck hat die Europäische Kommission im Oktober 2017 die CAR-T-Zellen (chimäre Antigenrezeptor T-Zellen) Axicabtagene Ciloleucel (Yescarta®) und im August 2018 Tisagenlecleucel (Kymriah®) zur Behandlung von erwachsenen Patientinnen mit rezidiviertem oder refraktärem DLBCL und primärem PMBCL ...

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... nach zwei oder mehr Linien einer systemischen Therapie zugelassen. Mit Kymriah® können zusätzlich Patientinnen mit B-Zell-ALL bis zu einem Alter von 25 Jahren behandelt werden. Folglich werden immer mehr Krankenhäuser und Zentren, die einen Qualifizierungsprozess durchlaufen und vorgeschriebene Schulungen zur Risikominimierung absolviert haben, Patientinnen mit Erkrankungen im hämatoonkologischen Bereich mit CAR-T-Zellen behandeln können. Dafür müssen laut Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA) bestimmte Voraussetzungen erfüllt sein, wie z. B. Erfahrung mit allogener Stammzelltransplantation oder auch die Möglichkeit zur intensivmedizinischen Behandlung schwerer Nebenwirkungen.

Der Weg zum fertigen Produkt

Bei der innovativen CAR-T-Zelltherapie erfordert bereits die etwa drei bis vier Wochen dauernde Herstellung des Produkts ein besonderes Management. Von der Zellgewinnung durch Leukapherese über den temperaturüberwachten Versand des Präparats zur genetischen Modifikation (die Herstellungsstätten befinden derzeit zum Großteil noch in den USA) bis hin zur fachgerechten Lagerung am Zentrum in flüssigem Stickstoff nach Rückkunft der Zellen müssen die Termine mit den einzel nen Abteilungen abgestimmt werden. Viele Zentren benennen daher eine CAR-T-Zellkoordinatorin, oder die Planung und Terminabsprachen werden von einer Stammzellkoordinatorin übernommen, die dann jeweils auch in die engmaschige Nachsorge involviert sind.

Ablauf der CAR-T-Zellherapie (Abb. 1)

Leukapherese

Mittels Leukapherese werden zunächst die T-Zellen der Patientin gesammelt. Das heißt, die Patientin bekommt zwei Gefäßzugänge. Aus dem einen Gefäßzugang wird das Blut in eine Maschine geleitet. Dort wird es gemäß dem spezifischen Gewicht in die zellulären Komponenten zentrifugiert, und die entsprechenden Zellen werden abgesammelt. Das übrige Blut wird über den zweiten Gefäßzugang zurückgeführt. So entsteht ein kontinuierlicher Fluss, der über 3 bis 4 Stunden aufrechterhalten wird.

Herstellung und Aufbau der CAR-T-Zellen

Die gesammelten T-Zellen werden in einer temperaturüberwachten Box versiegelt und in ein hochspezialisiertes Labor verschickt. Dort werden sie selektiert. Anschließend werden die T-Zellen gentechnisch verändert, sodass sie chimäre Antigenrezeptoren („chimeric antigen receptor“ = CAR) bilden. Dafür werden virale Gentransfervektoren (z. B. Lentiviren) zur Hilfe genommen, die diese Information in die T-Zellen einbringen. Die so veränderten Zellen werden anschließend vermehrt.

Der CAR ist CD19-spezifisch und kommt neben dem physiologischen T-Zell-Rezeptor vor. Wenn die T-Zellen sich teilen, wird diese genetische Information für den CAR an die Tochterzellen weitergegeben. Auf fast allen B-Lymphozyten, gesunden und auch bösartigen Zellen, ist das Antigen CD19 vorhanden. Nur wenn das Antigen CD19 vorhanden ist, ist eine Therapie mit den aktuell zugelassenen Produkten möglich.

CARs bestehen aus verschiedenen Einzelelementen: Zum einen gibt es die extrazelluläre Domäne, die antigenspezifisch bindet. Die extrazelluläre Domäne wird über eine Gelenks- und eine transmembranäre Domäne (Verankerung und Präsentation des CAR auf der Oberfläche der T-Zellen) mit der intrazellulären Domäne verbunden. Die intrazelluläre Domäne besteht aus einer kostimulatorischen Domäne und einer Signaldomäne. Diese haben einen synergistischen Effekt in der Signalweiterleitung, die zur Aktivierung der CAR-T-Zellen führen.

Bei Einsatz der CAR-T-Zellen binden die genmodifizierten Zellen antigenspezifisch CD19-positive Zellen. Die CAR-T-Zellen werden wie oben beschrieben aktiviert und zerstören die bösartigen Zellen.

Qualitätskontrolle

Vor ihrer Verwendung werden die CAR-T-Zellen nochmals auf ihre Qualität überprüft.

Vorbereitende Chemotherapie

Bei zu schnell fortschreitendem Progress der aggressiven Erkrankung benötigen die Patientinnen während der 3- bis 4-wöchigen Herstellungsphase der Zellen vor Therapiebeginn eine Bridgingtherapie (Chemotherapie oder Kortison), um den Zeitraum zu überbrücken, bis die modifizierten Zellen wieder an das Zentrum zurückgeliefert werden.

Abbildung 1: Ablauf der CAR-T-Zelltherapie (© Gilead Sciences GmbH)


Zum eigentlichen Therapiestart erhalten die Patienten zunächst in jedem Fall eine vorbereitende Chemotherapie zur Reduzierung der Lymphozyten und zur Unterdrückung des eigenen Immunsystems. Das ist Teil des Behandlungskonzeptes und soll Platz schaffen, damit sich die CAR-T-Zellen ausbreiten können. Die Chemotherapie wird nach den klinischen Standards durchgeführt und erfordert die gängige Überwachung. In der Regel werden Cyclophosphamid und Fludarabin über 3 Tage verabreicht, nach 2 Tagen Therapiepause ist dann die Rückführung der Zellen geplant. Durch Fieber in Neutropenie oder Infekte kann es jedoch zu Verzögerungen kommen. Der Zeitraum bis zur Zellgabe darf nach konditionierender Chemotherapie allerdings 14 Tage nicht überschreiten, gegebenenfalls muss die Chemotherapie wiederholt werden.

Infusion/Zellgabe

Die Verabreichung der gentechnisch veränderten autologen Zellen und die anschließende Überwachung der Patientin werden oft in die schon bestehende Stammzelleinheit integriert und erfolgen auf einer Intermediate-Care-Station oder auf einer Station mit einer erweiterten Überwachungseinheit.

Die Verabreichung der Zellen ist ein vergleichbarer Vorgang wie eine Stammzellgabe. Die Anlieferung erfolgt im gefrorenen Zustand, der Auftauvorgang startet kurz vor der Verabreichung und dauert nur wenige Minuten. Die Dosierung ist herstellerabhängig, bei dem Produkt Axicabtagen-Ciloleucel enthält ein Beutel beispielsweise in der Regel ca. 70 ml, die Konzentration beträgt derzeit 2×106 CAR-T-Zellen pro kg Körpergewicht.

Viele Institutionen entwickeln ein individuelles CAR-T-Zell- Team, um während der Behandlung höchstmögliche Sicherheit und einen effizienten Weg in der Begleitung dieser Patientinnen auch in der Nachsorge zu gewährleisten. Standard Operating Procedures (SOPs) wurden entwickelt, um die einzelnen Schritte und Vorgehensweisen zu standardisieren.

Am Tag der Zellgabe muss die Patientin infektfrei sein! Eine aktive Infektion kann den Schweregrad des Zytokinsturms (Cytokine Release Syndom, CRS; s. unten) erhöhen oder auch das Risiko für einen tödlichen Ausgang bergen.

Vor Rückführung wird eine Prämedikation zur Minimierung einer eventuellen unerwünschten Nebenwirkungsreaktion verordnet. Zudem sollten die Patientinnen über den gesamten Vorgang gut aufgeklärt sein, um Unsicherheit oder aufkommende Ängste zu vermeiden. Beispielsweise kann die enthaltene Konservierungsflüssigkeit DSMO zu einem unangenehmen Geschmack führen.

Die Infusionszeit beträgt 5 bis max. 30 Minuten über einen zentralvenösen Zugang und sollte über ein filterloses (!) System erfolgen. Auch ein Filtersystem mit 200 μ (Infusionssystem zur Gabe von Erythrozytenkonzentraten) ist erlaubt, das System darf aber auf keinen Fall einen Filter zur Leukozytendepletion enthalten.

Nach Ende der Zellgabe sollten die Patienten für den Zeitraum der Hospitalisierung im 4-stündigen Rhythmus überwacht werden. Das umfasst die Messung von Blutdruck, Herz- und Atemfrequenz, der Sauerstoffsättigung über ein Pulsoximeter sowie der Körpertemperatur. Oft werden die Patienten an eine zentrale Monitorüberwachung angeschlossen.

Eine Hospitalisierung von 10 Tagen wird empfohlen, in diesem Zeitraum wird die Überwachung wegen der Gefahr von Neurotoxizitäten noch erweitert.

Nach Gabe von CAR-T-Zellen ergeben sich für die Pflege bestimmte Herausforderungen und Besonderheiten. Warum diese Patientinnen unsere erhöhte Aufmerksamkeit benötigen, wird im Folgenden erläutert:

Nebenwirkungen

Zytokinsturm (CRS) Wenn die CAR-T-Zellen die Tumorzellen aufspüren und an der Oberfläche binden, wird die Tumorzelle zerstört. Dadurch kommt es möglicherweise zu einem Zytokinsturm (CRS), verursacht durch eine überdurchschnittlich hohe Ausschüttung von Zytokinen, die eine schädliche Wirkung auf eine Vielzahl von Organen haben können. Das Einsetzen des Zytokinsturms kann Stunden, aber sehr oft erst mehrere Tage später nach CAR-T-Zellgabe einsetzen und steht im Zusammenhang mit der Expansion der CAR-T-Zellen im Körper. Nach Tag 7 ist in der Regel die höchste Konzentration erreicht, und die Symptome verringern sich. Ca. 40-90 Prozent aller Patientinnen sind von CRS betroffen, 10 Prozent von ihnen erleben eine schwere Form mit lebensbedrohlichem Ausmaß. Eine frühe Erkennung erster Anzeichen (auch durch Bestimmung der Laborparameter CRP und IL-6) kann einem schwerwiegenden Verlauf entgegenwirken.

Das CRS kann jedes Organ betreffen, hier die häufigsten Nebenwirkungen:

■Fieber

■Schüttelfrost

■ Müdigkeit

■ Unwohlsein

■ Übelkeit

■ Durchfall

■ Hypotonie

■ Tachykardie

■ Herzinsuffizienz

■ Eingeschränkte Nierenfunktion

■ Erhöhte Transaminasen

■ Hypoxie

■ Dyspnoe

■ Kopfschmerzen

Das CRS wird in Schweregrad 1-4 eingestuft. Ab Schweregrad 1 wird mit einer symptomatischen Behandlung begonnen, z. B. Fiebersenkung mit Antipyretika oder Volumensubstitution bei Hypotonie.

Wenn sich die Symptome nicht bessern, nach wenigen Stunden wiederkehren oder sich ein höhergradiges CRS entwickelt, wird die medikamentöse Behandlung umgestellt und evtl. mit Kotikosteroiden und der Gabe von IL-6-Blockern erweitert. Eine intensivmedizinische Überwachung wird eventuell erforderlich.

Um einem fortschreitenden CRS und somit einem schwerwiegenderen Verlauf entgegenzuwirken, müssen am Tag der Zellgabe für die gesamte Aufenthaltsdauer als Notfallmedikament 4 Dosen eines IL-6-Blockers vor Ort zur Verfügung stehen. Der IL-6-Blocker reguliert die Entzündungsreaktionen und stoppt für einen gewissen Zeitraum die Symptome.

Wegen des individuellen und schwer einzuschätzenden Verlaufs (eine hohe Tumorlast kann z. B. ein Indikator für ein schwerwiegenderes CRS darstellen, oder ein CRS mit einem sehr frühen Beginn kann auf einen schweren Verlauf hindeuten) sollten die entsprechenden Patientinnen engmaschig überwacht werden und Auffälligkeiten sehr frühzeitig der behandelnden Ärztin gemeldet werden. Auch nach Tagen ohne Auftreten der genannten Nebenwirkungen kann es sehr plötzlich zu Reaktionen kommen. Auch hier empfiehlt es sich, die Patientinnen vorher über diese eventuellen Reaktionen zu informieren und dazu anzuhalten, Symptome frühzeitig mitzuteilen.

Neurotoxizität

Neben der Gefahr eines Zytokinsturms können nach der Behandlung mit CAR-T-Zellen auch Neurotoxizitäten auftreten. In 23-65 Prozent der Fälle kommt es zu einer neurotoxischen Enzephalopathie. Der Auslöser für die neurologischen Nebenwirkungen ist noch nicht bekannt, ein Grund hierfür könnte ein Durchbrechen der Zytokine über die Blut-Hirn-Schranke sein. Diese Nebenwirkung kann nach wenigen Tagen bis über 14 Tage hinaus auftreten.

Die häufigsten Symptome für Neurotoxizität sind:

■Somnolenz

■ Kopfschmerzen

■ Verwirrtheit

■ Ataxie

■ Sprachstörungen

■ Dysmetrie

■ Tremor

■ Gedächtnisstörung

■ Gemütsschwankungen

■ Halluzinationen

■ Agitiertheit

■ Bewusstseinstrübung

■ Delirium

■ Enzephalopathie

Diese Symptome sind reversibel, und die meisten Patientinnen erholen sich von den neurologischen Nebenwirkungen.

Zur Feststellung des Ausmaßes der Neurotoxizität kann neben der täglichen neurologischen Untersuchung in engmaschigen Abständen eine Erhebung des Status durch Bedsidetests wie z. B. Schriftproben und neurologische Tests (Cartox 10) durch das Pflegepersonal durchgeführt werden. Der Cartox-10-Test hilft, nach einem Schema z. B. Konzentrationsfähigkeit, Orientierung oder Sprache der Patientin zu überprüfen. Hierfür erstellen sich die Zentren eigene Bögen, die Häufigkeit der Erhebung wird ärztlich festgelegt. Das Gespräch und der Kontakt zur Patientin bei den täglichen Verrichtungen lassen erste Auffälligkeiten erkennen. Hier empfiehlt es sich, auch Angehörige mit einzubeziehen und auf Beobachtung erster Zeichen zu sensibilisieren, da diese die Patientin besser kennen. Die Betroffene selbst hat durch ihre eventuell gestörte Wahrnehmung nicht die richtige Selbsteinschätzung für diesen Zustand oder bemerkt manche Anzeichen nicht.

Eine Besonderheit nach CAR-T-Zellbehandlung stellt die erhöhte Krampfbereitschaft dar, und die Patientinnen erhalten je nach Entscheidung der behandelnden Ärztin eine 7-tägige Prophylaxe z. B. mit Levetiracetam.

Die Neurotoxizität wird ebenfalls in Schweregrad 1-4 eingestuft und wird bei Grad 1 gemäß dem Versorgungszustand der Einrichtung behandelt. Eine höhergradige Neurotoxizität wird mit der Gabe von Dexamethason behandelt oder für einen Schweregrad 4 mit hoch dosiertem Methylprednisolon. In diesem Fall kann ebenfalls ein Intensivaufenthalt nötig werden, da es zu delirartigen Symptomen oder gar zu einem Hirnödem kommen kann.

Auch hier gilt: Eine frühe Diagnose und Behandlung kann einem schwerwiegenden Verlauf entgegenwirken!

Psychische Belastung

Vor Beginn der Behandlung muss die Patientin über alle eventuell auftretenden Reaktionen ausreichend aufgeklärt werden, da es sich hier um eine Therapie mit vielen Nebenwirkungen handelt, die bei einem Großteil der Patientinnen auch auftreten. Ängste können genommen, die Ernsthaftigkeit kann aber nicht wegdiskutiert werden. Oft wird ein Intensivaufenthalt nötig.

Wenn eine Patientin sich für die Therapie entschieden hat und Nebenwirkungen entstehen, wird auch hier die psychische Begleitung der Patientin und ihrer Angehörigen notwendig. Viele Fragen und Verunsicherungen treten auf, da dies noch keine gängige Therapie ist und es bisher nur wenige Erfahrungen damit gibt. Neben tagelangen wiederkehrenden Fieberschüben, Schüttelfrost, Schwäche oder auch anderen schwerwiegenden Nebenwirkungen, die viele Organe betreffen können, führen vor allem auch die neurologischen Nebenwirkungen zu Verunsicherung und Angst.

Viele Patientinnen und ihre Angehörigen sorgen sich sehr darum, ob diese Symptome sich wirklich wieder zurückbilden - ganz abgesehen von der Angst, ob die Therapie überhaupt anspricht.

Nachsorge

Erst nach Abklingen jeglicher Symptomatik von Nebenwirkungen auf Grad 1 darf die Patientin die Klinik wieder verlassen. Die Patientin wird in der Anfangszeit wöchentlich kontaktiert und nach dem Befinden und evtl. noch hinzugekommenen Symptomen befragt. Die Neurotoxizität kann innerhalb der ersten 8 Wochen nach Zellgabe noch auftreten, aus diesem Grund dürfen die Patientinnen auch für 8 Wochen nicht aktiv am Straßenverkehr teilnehmen.

Als Langzeitnebenwirkung ist die Hypogammaglobulinämie zu nennen, da das CD19-Antigen auch die gesunden B-Zellen besetzt. Häufige Infektionen können die Folge sein, und die Betroffenen benötigen regelmäßige Immunglobulininfusionen.

Hoffnung

Die Patientinnen und ihre Angehörigen haben an diese neue Therapie hohe Erwartungen, oft haben sie durch die Medien davon gehört. Viele haben einen langen Krankheitsweg und zahlreiche Vortherapien hinter sich gebracht und möchten sich gerade deshalb mit CAR-T-Zellen behandeln lassen, weil diese Immuntherapie einen völlig anderen Ansatz hat, den Tumor zu bekämpfen. Sie macht vor allem Hoffnung auf ein längeres krankheitsfreies Intervall oder sogar auf einen dauerhaften Therapieerfolg. ■

Interessenkonflikt

Die Autorinnen geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Angaben zu den Autorinnen

Barbara Huber Exam. Krankenschwester, Studienassistentin für hämatoonkologische Studien Studienambulanz für Hämatologie/Onkologie, AG aggressive Lymphome, M. Hodgkin, ALL Universitätsklinikum Würzburg Medizinische Klinik und Poliklinik II Zentrum für Innere Medizin (A4.+2.460) Oberdürrbacher Straße 6 97080 Würzburg Huberb2@ukw.de

Dr. Chrissoula Kiote-Schmidt Fachärztin für Innere Medizin, Hämatologie und Onkologie Universitätsklinikum Freiburg Interdisziplinäres Tumorzentrum ITZ Klinik für Innere Medizin I Hämatologie, Onkologie und Stammzelltransplantation Hugstetterstraße 55 79106 Freiburg chrissoula.kiote-schmidt@uniklinik-freiburg.de