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Das Anwendungspotenzial der Flüssigbiopsie (Liquid Biopsy) in der Klinik


Onkologische Pflege - epaper ⋅ Ausgabe 4/2019 vom 04.12.2019
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Bildquelle: Onkologische Pflege, Ausgabe 4/2019

1 Arbeitsgruppe Molekulare Onkologie, Institut für Pathologie, Uniklinik RWTH Aachen

2 Zentralisierte Biomaterial Bank der RWTH Aachen (RWTH cBMB), Medizinische Fakultät der RWTH Aachen

Liquid Biopsy – neuer Standard in der Krebsdiagnostik?

Für eine günstige Prognose von Krebspatienten ist eine spezifische und damit bestmöglich wirksame Behandlung des Tumors entscheidend. Gerade in den letzten Jahren ist das Feld der personalisierten Therapie entsprechend immer stärker in den Vordergrund gerückt.

Grundlage für die Auswahl einer solchen hochpräzisen Behandlung ist die molekularpathologische Analyse der ...

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... Tumore. Auch während der Therapie bleibt eine möglichst frühzeitige Erkennung von genetischen Veränderungen des Tumors, die z. B. eine Resistenz gegenüber der Erstlinientherapie verursachen (Resistenzmutationen), von großer Bedeutung, um Therapieregime rasch anpassen zu können.

Bisher wurden solche molekularpathologischen Analysen ausschließlich anhand von soliden Gewebebiopsien durchgeführt. Biopsien gehen aufgrund ihrer Invasivität jedoch mit einer gewissen Belastung und Komplikationsrisiken für den Patienten einher und sind zudem nur begrenzt wiederholbar. Zusätzlich kann in manchen Fällen aufgrund von fehlender oder sehr schwieriger Erreichbarkeit des Tumors gar keine Biopsie erfolgen.

Die nicht-invasive Methode der Flüssigbiopsie (engl. „liquid biopsy“) kann hier eine sinnvolle Alternative darstellen. Mit diesem Verfahren ist es möglich, blutbasiert eine molekularpathologische DNA-Analyse an sogenannter frei zirkulierender Tumor-DNA (ctDNA) durchzuführen. Seit Kurzem findet die Liquid Biopsy bereits in der Klinik eine routinemäßige Anwendung zum Nachweis von Resistenzmutationen beim nichtkleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC). Es wird davon ausgegangen, dass die Liquid Biopsy wesentlich zum Fortschritt im Bereich der personalisierten Therapie beitragen wird.

Neben der Anwendung zur Charakterisierung von Tumoren und der Detektion von Resistenzentwicklungen ist grundsätzlich auch eine Rolle der Liquid Biopsy in der Früherkennung denkbar. Die Methode könnte technologisch gut geeignet sein, um bereits kleinste Tumorlasten im Patienten zu erkennen. Durch die einfache Anwendbarkeit könnte eine Liquid Biopsy auch beim Hausarzt erfolgen. Ein Facharzt-bzw. Krankenhausbesuch wäre für diese diagnostische Blutentnahme nicht notwendig.

Die Liquid Biopsy hat somit das Potenzial, die Therapie und Diagnostik von Krebserkrankungen gleich an mehreren Ansatzpunkten – in der Planung und Verlaufskontrolle einer personalisierten Therapie und auch in der Früherkennung – zu optimieren; alles dies bei minimaler Invasivität für den Patienten.

Grundlagen der Liquid Biopsy

Grundlage der Liquid Biopsy ist die Freisetzung von genomischer DNA aus Körperzellen insbesondere ins Blut, aber auch in andere Körperflüssigkeiten wie Liquor, Sperma, Speichel und Urin, die im Labor aus diesen Flüssigkeiten isoliert und anschließend analysiert werden kann (Abb. 1). Körperzellen, welche durch physiologische Prozesse absterben (sogenannte Stabilisatoapoptotische Zellen) oder durch pathologische Prozesse (wie Nährstoff-und Sauerstoffmangel oder Gifte) zugrunde gehen (sogenannte nekrotische Zellen), geben kontinuierlich kurze DNA-Fragmente (in der Größe von 100–200 Basenpaaren) in die Blutbahn ab. Die DNA dieser abgestorbenen Zellen liegt in der Blutbahn als sogenannte zirkulierende zellfreie DNA (cfDNA) vor. Tumore enthalten vermehrt apoptotische und nekrotische Zellen und setzen demnach vermehrt Tumor-DNA in die Blutbahn frei. Die vom Tumor stammende DNA wird als zirkulierende Tumor-DNA (ctDNA) bezeichnet (Diaz & Bardelli, 2014).

Abbildung 1: Grundlage der Liquid Biopsy ist die kontinuierliche Freisetzung von zirkulierender Tumor-DNA (ctDNA) aus Tumorzellen, welche isoliert und anschließend analysiert werden kann (verändert nach Alix-Panabières, Schwarzenbach & Pantel, 2012).


Tumorzellen enthalten typische genetische und epigenetische Veränderungen (also spezifische Mutationen und Methylierungsmuster) in ihrer DNA-Sequenz. Solche Veränderungen können in Genen mit wichtigen zellulären Funktionen vorkommen. Bei Tumorerkrankungen sind häufig Gene betroffen, welche eine zentrale Rolle in der Zellvermehrung (z. B. RAS-Gene) oder in der Regulation und Kontrolle (z. B. TP53) einer Zelle einnehmen. Die vom Tumor stammende ctDNA im Blut trägt für Tumore typische Mutationen und epigenetische Veränderungen und kann so von der physiologischen cfDNA, die aus gesunden Zellen stammt, unterschieden werden. Eine Untersuchung der DNA-Fragmente erlaubt Rückschlüsse auf die für den Tumor spezifischen Mutationen und beinhaltet so für den Arzt wichtige Informationen im Hinblick auf erworbene Resistenzmutationen und wirksame Therapieoptionen. Sie kann demnach wegweisend für eine hochgezielte, personalisierte Tumortherapie sein.

Bereits seit mehreren Jahren werden die Möglichkeiten der Liquid Biopsy intensiv erforscht. Die Mengen der aus den abgestorbenen Zellen stammenden freigesetzten DNA sind sehr gering. Der Anteil an cfDNA im Serum liegt meist zwischen 1 und 100 ng/ml (Dahl et al., 2015). Der Anteil an ctDNA beträgt im Vergleich zur gesamten cfDNA sogar nur noch etwa < 0,1–10 % (Diehl et al., 2008). Bis vor wenigen Jahren wären der Nachweis und die Analyse solcher DNA-Fragmente aufgrund der geringen Mengen nicht möglich gewesen. Erst die Entwicklung neuer Analyseverfahren in den vergangenen Jahren wie beispielsweise das Next Generation Sequencing (NGS) brachte die notwendige Sensitivität, um diese frei zirkulierende DNA zu untersuchen (Dahl et al., 2015). Mithilfe dieser Verfahren ist mittlerweile eine routinemäßige, schnelle und relativ kostengünstige Sequenzierung der DNA möglich. Die technologischen Fortschritte erlauben nicht nur die eigentliche Analyse und Sequenzierung der cfDNA und ctDNA aus dem Blut, sondern führen auch zur Identifizierung neuer Mutationen, welche bei der Krebsentstehung eine wichtige Rolle spielen könnten. Eine einfache, nicht wesentlich invasive Blutabnahme könnte demnach zukünftig bereits eine Vielzahl von Informationen über die Tumor-DNA des Patienten liefern und damit möglicherweise eine erste Aussage hinsichtlich Prognose und Therapiemöglichkeiten erlauben.

Vorgehensweise bei der Liquid Biopsy

Obwohl die Blutabnahme wohl als das Standardverfahren im klinischen Alltag bezeichnet werden kann, ist die richtige Blutentnahme für eine Liquid-Biopsy-Diagnostik nicht trivial und somit mitentscheidend für eine korrekte Befundung. Um z. B. ein Aufreißen von Blutzellen durch Scherkräfte zu vermeiden, wird empfohlen, 21G-Kanülen mit einem Durchmesser von 0,8 mm zu verwenden und die Abnahmeröhrchen möglichst wenig zu bewegen. Mechanische Kräfte können ebenfalls eine Zerstörung von Blutzellen bedingen und somit zu einer zusätzlichen Freisetzung von intrazellulärer, genomischer DNA führen, die dann fälschlicherweise zusammen mit der eigentlichen cfDNA analysiert würde (Hummel et al., 2018).

Auch die Wahl des Blutabnahmeröhrchens ist wichtig. Da die cfDNA im Blut aufgrund von verdauenden Enzymen, den DNasen, sehr instabil ist, muss die Art des Abnahmeröhrchens je nach Geschwindigkeit der weiteren Verarbeitung und anschließenden Möglichkeiten der Lagerung bzw. des Transports ausgewählt werden. Bei einer zeitnahen Verarbeitung des Bluts innerhalb von zwei Stunden kann die Blutabnahme in herkömmlichen EDTA-Röhrchen erfolgen, welche dann gekühlt gelagert werden sollten. Die Abnahme mit speziellen Blutentnahmeröhrchen (wie Paxgene oder andere Hersteller; siehe Hummel et al., 2018) dient der Stabilisierung der cfDNA und verhindert die Freisetzung von DNA aus intakten sich im Blut befindenden Zellen. Dadurch kann das Blut in diesen Röhrchen bis zu sieben Tage bei Raumtemperatur aufbewahrt werden (PreAnalytix, 2018; Schmidt et al., 2017). Schließlich ist es essenziell, die Röhrchen vollständig zu befüllen, um die vom Hersteller der Röhrchen vorausgesetzten Verhältnisse zwischen DNA und den im Röhrchen enthaltenen Stabilisato ren zu gewährleisten. In einem spezialisierten Labor wird dann aus dem Blutplasma die DNA isoliert und kann anschließend mithilfe einer hochauflösenden Sequenzierungsmethode auf unterschiedlichste Eigenschaften hin analysiert werden.

Zusammenfassung wichtiger Punkte bei der Blutabnahme

■ Verwendung von 21G-Kanülen

■ Richtige Wahl des Blutabnahmeröhrchens je nach Verarbeitungsgeschwindigkeit

■ Haltbarkeit des Röhrchens beachten

■ Röhrchen vollständig füllen

■ Schneller Transport ins Analyselabor – nicht schütteln

■ Adäquate einheitliche Beschriftung

■ Etablierung eines einheitlichen Blutabnahmeverfahrens (siehe auch Leitlinie zur diagnostischen Abnahme von venösen Blutproben, Clinical and Laboratory Standards Institute, 2017)

Ziel ist es einerseits, einzelne Gene hinsichtlich ihrer malignen Veränderungen zu untersuchen und charakteristische Alterationen aufzufinden. Um jedoch zur Früherkennung eine Aussage über die klinische Relevanz einer Diagnose treffen zu können, wird die DNA meist nicht nur auf eine Mutation in einem Gen hin untersucht. Analysiert wird vielmehr, ob mehrere Mutationen in unterschiedlichen Genen der DNA gleichzeitig vorliegen. Es bedarf demnach einer Untersuchung sogenannter Genpanels, also mehrerer Gene gleichzeitig, die zusammen Aufschluss über das Vorhandensein eines malignen Tumors geben können. Herausforderung hierbei ist es, einen Grenzwert (Cutoff) zu definieren, welcher bestimmt, ab welcher Anzahl mutierter Gene das vorliegende Ergebnis als benigne oder maligne einzuordnen ist.

Potenzial der Liquid Biopsy

In welchen klinischen Bereichen die Liquid-Biopsy-Diagnostik besonders sinnvoll einsatzfähig ist, wird derzeit noch intensiv erforscht und diskutiert. Aufgrund der oben dargestellten Eigenschaften wird erwartet, dass die Liquid Biopsy im Bereich der Onkologie ein besonders großes Potenzial in den folgenden drei Anwendungsgebieten haben wird:

1.Personalisierte Therapie

In der Unterstützung bei der Auswahl einer personalisierten hochspezifischen Tumortherapie wird die Liquid Biopsy in Zukunft wahrscheinlich eine ganz wesentliche Rolle spielen. Die Analyse der zirkulierenden Tumor-DNA aus dem Blut ermöglicht eine Darstellung der unterschiedlichen DNA-Mutationen eines Tumors, insbesondere bei Abwesenheit von analysier-barem Tumorgewebe. Durch die Abbildung der charakteristischen Eigenschaften kann eine gezielte Behandlung des Patienten je nach Tumorentität und Mutationen durchgeführt werden. Auch während der Behandlung eines Tumors kommt es üblicherweise zu weiteren molekularen Veränderungen der Tumor-DNA. Solche unter Therapie erworbenen Mutationen können häufig zu Resistenzbildungen des Tumors gegenüber Erstlinientherapien führen. Dadurch, dass die Liquid Biopsy über Blutentnahmen kaum invasiv ist, wäre eine Kontrolle in kurzen zeitlichen Intervallen möglich. Dies könnte zukünftig die Grundlage für ein schnelles Reagieren auf Veränderungen der Tumoreigenschaften bilden, mit dem Ergebnis einer insgesamt spezifischeren und wirkungsvolleren Therapie.

Ein Beispiel für eine bereits erfolgreiche Anwendung der Liquid Biopsy in der Klinik ist der oben erwähnte Nachweis einer erworbenen Resistenzmutation beim nichtkleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) (Onkopedia-Leitlinien, 2018). Beim NSCLC liegt oftmals eine Treibermutation im EGFR (epidermal growth factor receptor)-Gen vor. Diese geht mit einer erhöhten Aktivität des EGFR-Moleküls einher und führt somit zu unkontrollierten Zellteilungen und Tumorwachstum. Ein Nachweis dieser Treibermutation ermöglicht die Gabe von zielgerichteten Medikamenten wie z. B. spezifischen Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI) (Novello et al., 2016). Häufig bilden sich gegen diese eigentlich hochwirksamen Medikamente aber aufgrund neuer Mutationen im EGFR-Gen Resistenzen aus. Bei ca. 60 % der erworbenen TKI-Resistenzmutationen handelt es sich um eine Punktmutation im Exon20 des EGFR-Gens (die sog. T790MMutation) (Onkopedia-Leitlinien, 2018). In diesem Fall ist ein speziell angepasster TKI namens Osimertinib (TAGRISSO®) eine wirksame Alternative. Um Resistenzmutationen wie die T790M-Mutation im EGFR-Gen nachzuweisen, wird die Liquid Biopsy bereits im klinischen Alltag angewandt.

2.Rezidiverkennung bei vorliegender Tumorerkrankung

Auch eine Überwachung („Monitoring“) hinsichtlich einer möglichen Rezidiverkrankung nach erfolgter kurativer Tumorbehandlung wäre mithilfe der Liquid Biopsy denkbar. In regelmäßigen Verlaufskontrollen eines behandelten Patienten ließe sich die Menge an ctDNA im Blut über die Zeit darstellen. Ein Anstieg des ctDNA-Levels könnte ein Hinweis auf ein Rezidiv sein und so frühzeitig behandelt werden.

Im Hinblick auf das Monitoring und die Früherkennung eines Rezidivs mithilfe der Liquid Biopsy bei Brustkrebs haben Garcia-Murillas et al. im August 2015 eine wegweisende Publikation veröffentlicht. An der Studie nahmen insgesamt 55 Brustkrebspatientinnen mit bekannten Tumormutationen teil. Mit speziell entwickelten Versuchsansätzen wurde das Vorhandensein von ctDNA mit den entsprechenden Mutationen im Blut nachgewiesen. Blutproben wurden jeweils präoperativ bzw. 2 und 4 Wochen postoperativ und im Rahmen der Verlaufskontrolle schließlich in Abständen von sechs Monaten nach der Tumorentfernung abgenommen und analysiert (Abb. 2A). Ziel war es, über den Nachweis des Anstiegs tumorspezifischer Mutationen in der ctDNA ein Rezidiv vorhersagen zu können.

Abbildung 2: A) Schematische Darstellung des Studienablaufs zum Tumor-Monitoring mittels Liquid Biopsy. B) Die Detektion von ctDNA hat einen prognostischen Wert hinsichtlich der Rezidivwahrscheinlichkeit einer Patientin. Konnte keine ctDNA detektiert werden, traten in nur sehr wenigen Fällen Rezidive auf. Ein Nachweis von ctDNA hingegen machte einen Krankheitsrückfall sehr wahrscheinlich (verändert nach Garcia-Murillas et al., 2015).


Tatsächlich zeigten alle Patientinnen mit einem frühen Krankheitsrückfall einen zeitnahen Anstieg solcher spezifischen Mutationen in ihrer cfDNA. Hingegen war bei 27 der 28 Patientinnen ohne wiederkehrenden Tumor die tumorspezifische Mutation in der ctDNA über den gesamten Studienverlauf hinweg überhaupt nicht nachweisbar (Garcia-Murillas et al., 2015) (Abb. 2B).

Zusammenfassend wurde demnach in dieser Studie gezeigt, dass alleine über die Detektion von ctDNA kurz nach der Operation bzw. über den Anstieg im Rahmen einer Verlaufskontrolle eine Aussage über Krankheitsrückfälle getroffen werden kann. Wurde hingegen – auch Jahre nach der Operation – keine ctDNA detektiert, konnte auch kein Rezidiv nachgewiesen werden. Interessant ist außerdem, dass Rezidive mithilfe dieser Liquid-Biopsy-Analyse im Mittel 7,9 Monate früher prognostiziert werden konnten, als dies mit herkömmlichen bildgebenden Methoden möglich war. Die Tatsache, dass eine solch frühzeitige Vorhersage eines Rezidivs mittels konventioneller bildgebender Verfahren nicht möglich gewesen wäre, zeigt das hohe Potenzial, welches die Liquid Biopsy während einer Verlaufskontrolle zukünftig in der Ergänzung zur Bildgebung einnehmen könnte.

3.Früherkennung von Tumorerkrankungen

Durch die oben genannte Methode des hochauflösenden Next Generation Sequencing können bereits winzige ctDNA-Mengen im Plasma nachgewiesen werden. Somit könnte die Liquid Biopsy in Zukunft womöglich auch als nicht-invasive, leicht durchführbare und dennoch technisch sehr sensitive Früherkennungsmethode genutzt werden.

Eine vielversprechende Studie hierzu wurde beim Meeting der American Society of Clinical Oncology (ASCO) Anfang Juni 2019 vorgestellt. Eine Forschergruppe aus dem Healthcare-Unternehmen GRAIL präsentierte einen blutbasierten Liquid-Biopsy-Test zur Detektion mehrerer Krebsentitäten. Der Test schließt die zwölf Krebsarten mit höchster Letalität ein, die für etwa zwei Drittel der Krebstodesfälle in den USA verantwort-lich sind. Die Studie umfasste insgesamt 15.254 Teilnehmer, darunter 56 % Krebspatienten und 44 % gesunde Probanden. Bei einer Spezifität von 99 %, also einer Falsch-positiv-Rate von nur 1 %, erreichte der Test eine Sensitivität von 59 % bei Lungenkrebs bis hin zu 86 % für Kopf-Hals-Tumore. Betrachtet man die einzelnen Krebsstadien auf alle Tumorentitäten bezogen, erreicht der Test eine Sensitivität von 34 %, 77 %, 84 % und 92 % für die Stadien I bis IV. Neben der reinen Detektion von Tumoren war der Test außerdem in der Lage, mit hoher Treffsicherheit die Tumorentität festzustellen (Liu et al., 2019). In Anbetracht der mit nur 34 % ermittelten Sensitivität bei Tumoren im Stadium I wird deutlich, dass es bis zu einer tatsächlichen Anwendung solcher Tests zur Tumorfrüherkennung noch einer weiteren Optimierung der Methode bedarf.

Abb. 3 fasst das Potenzial der Liquid Biopsy nochmals zusammen.

Limitationen der Liquid Biopsy

Trotz des immens hohen Potenzials der Liquid Biopsy in der klinischen Anwendung gibt es doch einige Kritikpunkte. Ein großes Problem, vor allem im Hinblick auf die Früherkennung, stellt die inter-und intraindividuell variierende Menge an gesamter zirkulierender DNA im Blut dar. Die Menge an insgesamt freigesetzter cfDNA wird sehr stark durch externe Faktoren wie physischen Stress beeinflusst. So wurden beispielsweise erhöhte cfDNA-Mengen bei Probanden nach exzessivem sportlichem Training gefunden (Beiter, Fragasso, Hudemann, Niess, & Simon, 2011). Durch die heterogenen cfDNA-Level im Blut können sich die relativen Konzentrationen der enthaltenen ctDNA (im Verhältnis zur gesamten cfDNA) zwischen den Patienten deutlich unterscheiden. Gegebenenfalls ist es sogar möglich, dass ein Patient bei Messungen an unterschiedlichen Tagen je nach körperlicher Verfassung und Ernährung abweichende Ergebnisse erhält.

Ein weiteres Problem stellt die Tatsache dar, dass der Anteil an nachzuweisender ctDNA je nach Tumorart, -größe, -stadium und -lokalisation sehr unterschiedlich ist. Bei bestimmten Tumorentitäten, wie z. B. Gehirntumoren, konnte nur bei 10 % der Patienten überhaupt ctDNA nachgewiesen werden (Bettegowda et al., 2014). Derart geringe Mengen oder eine gar vollständige Abwesenheit von ctDNA im Blut schränken die Möglichkeiten der Liquid Biopsy natürlich erheblich ein. Die Liquid Biopsy ist ein noch junges Gebiet in der blutbasierten molekularen Diagnostik. Aufgrund von derzeit noch fehlenden Standards und inhärenten Störungsanfälligkeiten (Dahl et al., 2015) ist die Entwicklung von Liquid-Biopsy-Protokollen, welche weitestgehend unabhängig von Qualität und Menge der einzusetzenden DNA laufen, derzeit noch schwer zu bewerkstelligen.

Ein weiterer wichtiger Faktor für die Qualität von Liquid-Biopsy-Untersuchungen ist die standardisierte Durchführung der unterschiedlichen Arbeitsschritte von der Blutabnahme, Proben-Lagerung und -Transport bis hin zur Isolation der DNA aus dem Plasma. Wie oben beschrieben, ist bereits die Wahl des Blutabnahmeröhrchens essenziell und entscheidet über den weiteren Weg, unter denen die Probe gelagert und transportiert werden kann. Um Ungenauigkeiten und Fehldiagnosen vorzubeugen, bedarf es hochstandardisierter Verfahren. Ein erster Leitfaden (Liquid Biopsy – Ein Leitfaden für Labor und Klinik ) für eine qualitativ hochwertige Vorgehensweise wurde im Herbst 2018 durch ausgewiesene Fachleute auf dem Gebiet der molekularpathologischen Diagnostik veröffentlicht (Hummel et al., 2018).

Abbildung 3: Potenzial der Liquid Biopsy. Nach Zentrifugieren des Bluts von Tumorpatienten befinden sich die physiologische frei zirkulierende cfDNA (orange) und die vom Tumor stammende ctDNA (blau) gemeinsam im Plasma. Durch die molekularpathologische Analyse der gesamten cfDNA lassen sich mehrere Informationen ableiten, die sowohl für die Tumordiagnostik als auch für Therapieentscheidungen relevant sind.


Bei der Anwendung der Liquid Biopsy in der Früherkennung von Tumoren ist grundsätzlich das Risiko gegeben, durch eine Liquid-Biopsy-Untersuchung ein falsch-positives Ergebnis zu erhalten. Die Häufigkeit eines falsch-positiven Ergebnisses wird über den Wert der Spezifität abgeleitet. Dieser gibt wieder, bei wie viel Prozent der Patienten, die auf Basis der Liquid Biopsy die Diagnose Krebs erhalten würden, die Erkrankung auch tatsächlich vorliegt. Eine Spezifität von mindestens 95 % wäre für Liquid-Biopsy-basierten Krebsfrüherkennungstests wünschenswert, um die Rate falsch-positiver Ergebnisse möglichst gering zu halten. Im Screening würden bei insgesamt 100.000 untersuchten Personen bei einer Spezifität von 95 % immerhin noch 5.000 Personen die Verdachtsdiagnose Krebs ohne vorliegende Tumorerkrankung erhalten. Eine zu geringe Spezifität eines Früherkennungstest könnte daher zu einer hohen psychischen Belastung für viele Screening-Teilnehmer führen, da alle diese Fälle mit anderen diagnostischen Verfah-ren abgeklärt werden müssten. Es ist außerdem zum aktuellen Zeitpunkt noch fraglich, wie ein behandelnder Arzt mit einem Screening-Teilnehmer mit einem positiven Liquid-Biopsy-Ergebnis, jedoch mit (noch) unauffälligem Befund in bildgebenden Untersuchungen umgehen soll. Ist hier eine frühzeitige Therapie sinnvoll, um den Tumor im möglichst frühen Stadium zu behandeln, oder wartet er eine gesicherte Diagnose mittels einer Bildgebung zu einem späteren Zeitpunkt ab? Solche Fragen sind noch nicht geklärt und benötigen weiterer Studien und Diskussionen.

Ausblick

Zusammenfassend stellt die Liquid Biopsy Diagnostik aufgrund ihrer einfachen Anwendbarkeit eine gute ergänzende Möglichkeit dar, tumorspezifische Mutationen in DNA-Fragmenten im Blut nachzuweisen, wenn das Tumorgewebe nicht verfügbar ist. Bevor es zu einer breiteren routinemäßigen Anwendung der Liquid Biopsy in der Klinik kommt, bedarf es sicherlich noch weiterer Studien mit hohen Probandenzahlen für jede spezifische klinische Anwendung.

Trotz vielversprechender Studienergebnisse wird im Moment vermutet, dass die Liquid Biopsy die herkömmliche Gewebsdiagnostik nie ganz ersetzen wird. Sowohl die Liquid Biopsy als auch die herkömmliche Gewebeentnahme bringen spezifische Vor-und Nachteile mit sich (siehe Tab. 1). Es ist deshalb vielmehr wahrscheinlich, dass die Liquid Biopsy in Zukunft möglicherweise eine ergänzende Methode darstellen wird, wenn zu wenig oder gar kein Tumorgewebe für eine herkömmliche Diagnostik vorhanden oder das zu untersuchende Gewebe zu schwer zugänglich ist.

Die größten Hoffnungen für die Liquid Biopsy liegen tatsächlich in der Verlaufskontrolle und der personalisierten Therapie. Mithilfe eines wie oben beschriebenen Monitorings könnten über einfache Blutabnahmen sowohl Rezidive als auch erworbene Therapieresistenzen durch den Nachweis von genetischen Mutationen in der ctDNA diagnostiziert werden. Derart engmaschige Verlaufskontrollen sind mit herkömmlichen soliden Biopsien kaum bzw. überhaupt nicht durchführbar. Hier ist die Liquid Biopsy vermutlich auch der bisher oft üblichen Bestimmung von klassischen Tumormarkern überlegen. Durch die genetische Analyse können zum Beispiel auch Aussagen über die Entwicklung von Resistenzen getroffen werden. Hier könnte die Liquid Biopsy einen immensen Fortschritt bringen und die Behandlung der Tumorerkrankung deutlich optimieren. Dass es auf diesem Feld bereits erste erfolgreiche Anwendungen der Liquid Biopsy im klinischen Alltag gibt, lässt unter anderem das obige Beispiel der Detektion von Resistenzmutationen beim NSCLC erkennen. Derzeit laufen im Rahmen von klinischen Studien umfangreiche Liquid-Biopsy-Forschungsprojekte, die dazu beitragen werden, den Einsatzbereich der Liquid Biopsy stetig zu erweitern und das Potenzial dieser neuen Technologie zunehmend besser einordnen zu können.

Interessenkonflikt

Die Autoren geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Literarturverzeichnis

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Angaben zur Erstautorin

Stefanie Köhler, M.Sc.
Institut für Pathologie
Arbeitsgruppe Molekulare Onkologie
Uniklinik RWTH Aachen
Pauwelsstraße 30
52074 Aachen

stefanie.koehler@rwth-aachen.de