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Der Feind im Innern


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Gehirn & Geist - epaper ⋅ Ausgabe 11/2021 vom 01.10.2021

DEMENZ

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Bildquelle: Gehirn & Geist, Ausgabe 11/2021

Im Jahr 1907 berichtete der Psychiater Alois Alzheimer (1864–1915) über den Fall einer 51-Jährigen aus einer Pflegeanstalt in Frankfurt am Main. Die Frau namens Auguste Deter litt bis zu ihrem Tod im April 1906 unter schwerem Gedächtnisverlust, Verwirrung und Desorientierung. Das sprach für eine gravierende Erkrankung ihres Gehirns, welches Alzheimer bei der Autopsie eingehend untersuchte. Dabei machte er bahnbrechende Entdeckungen: Die Hirnrinde der Patientin war auffallend verkleinert, offenbar geschrumpft infolge eines massenhaften Verlusts an Nervenzellen. Zudem fanden sich innerhalb der Neurone ungewöhnliche Proteinfasern und im Gewebe dazwischen weitere Eiweißablagerungen.

In den folgenden 100 Jahren rückten diese beiden Proteinansammlungen – Tau-Fibrillen und Beta-Amyloid-Plaques – in den Mittelpunkt der Alzheimerforschung. Der Namenspatron der Krankheit, von der Millionen Menschen auf ...

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... dem Globus betroffen sind, machte aber noch eine dritte, später meist vernachlässigte Beobachtung. Unter dem Mikroskop sah er Veränderungen an den Gliazellen, die gut die Hälfte der Hirnmasse eines Menschen ausmachen. Auf sie konzentrieren sich Demenzforscher neuerdings vermehrt.

Ein spezieller Typ der Gliazellen heißt Mikroglia. Dabei handelt es sich um die wichtigsten Immunzellen im Gehirn. Sie beeinflussen das Fortschreiten der Alzheimerkrankheit auf verschiedene Weise, sowohl in der Frühphase als auch in späteren Stadien. Diese Beteiligung der Mikroglia könnte die komplexe Beziehung zwischen Beta-Amyloid und Tau aufklären helfen, die den schleichenden Untergang von Nervenzellen bewirken.

Bis heute kann keine Therapie die Krankheit aufhalten oder wesentlich verlangsamen. Im Juni 2021 ließ die US-Arzneimittelbehörde FDA zwar das Medikament Aducanumab zu, das den Abbau von Amyloid im Gehirn beschleunigt. Doch noch ist unklar, wie gut es den Verlust kognitiver Fähigkeiten bremst. Als sicher gilt, dass es weiterer Behandlungsansätze bedarf, und auch hier eröffnen Mikroglia viel versprechende neue Wege.

Die Alzheimerkrankheit ist die weltweit häufigste Ursache für Demenz. Ihre Hauptmerkmale sind zum einen die genannten Plaques aus Beta-Amyloid, also Ansammlungen kurzkettiger Proteine zwischen den Zellen. Zum anderen ist in den Neuronen fehlgefaltetes Tau-Protein zu finden, an das sich viele Phosphatgruppen heften. Die Phosphorylierung verstärkt das Zusammenklumpen der Proteine, was die Neurone schädigt. Tau-Aggregate reichern sich als verdrehte Fibrillenbündel in den Zellen an, bis diese absterben.

Geringere Mengen von Tau-Protein finden sich bei Alzheimerpatienten zudem in den angeschwollenen, geschädigten Axonen – den signalleitenden Fortsätzen der Neurone. Diese Form ist als neuritisches Plaque- Tau bekannt. Tau wie auch das Ursprungsprotein des Amyloids erfüllen normalerweise wichtige Aufgaben, die durch den Krankheitsprozess gestört werden.

Heute weiß man, dass eine Alzheimererkrankung in zwei Stadien verläuft. Zunächst ist da eine symptomfreie Phase von etwa 15 bis 25 Jahren, während der sich Amyloid in der Hirnrinde ablagert, ohne dass es die kognitive Leistung merklich beeinträchtigt. In der zweiten Phase entwickeln sich dann die Tau-Fibrillen, und es kommt zur Neurodegeneration, dem Absterben der Zellen. Erst in diesem fortgeschrittenen Stadium treten Verluste der Hirnleistung auf.

Die Entdeckung der Hochrisikogene

Seit Jahrzehnten ist ebenfalls bekannt, dass genetische Faktoren das Erkrankungsrisiko beeinflussen. Das wichtigste der beteiligten Gene ist APOE. Es enthält den Bauplan für das Apolipoprotein E, das am Fett-und Cholesterinstoffwechsel beteiligt ist.

Über die Verbindung des APOE-Gens mit der Alzheimerkrankheit berichteten Forscher erstmals 1993. Damals stellte man fest, dass manche Genversionen (Allele) das Krankheitsrisiko stark erhöhen. Die drei häufigsten APOE-Allele sind APOE2, APOE3 und APOE4. Jeder Mensch verfügt über zwei APOE-Allele, bei zirka jedem vierten ist mindestens ein APOE4-Allel darunter. Unter den diagnostizierten Alzheimerpatienten beträgt diese Rate jedoch gut 60 Prozent.

Bei APOE4-Trägern bilden sich Amyloid-Plaques früher und reichlicher, weil die entsprechende Version des Apolipoproteins E die Beseitigung von Amyloid aus dem Gehirn behindert. Umgekehrt erkranken APOE2- Träger seltener an Alzheimer und entwickeln weniger Amyloid-Ablagerungen. Allerdings erklären diese Effekte nicht den gesamten genetischen Einfluss auf die Erkrankung.

UNSERE EXPERTEN

Jason Ulrich (links) ist Professor für Neurologie an der Washington University in St. Louis (USA). David M. Holtzman lehrt dort ebenfalls Neurologie und ist Direktor des Hope Center for Neurological Disorders sowie stellvertretender Direktor des Knight Alzheimer’s Disease Research Center. Holtzman gründete mit Kollegen die Firma C2N Diagnostics und hat Beraterverträge mit verschiedenen Unternehmen, die teils auch seine Forschung mitfinanzieren.

Bei der Fahndung nach weiteren Risikofaktoren wurden mittels Gensequenzierung Tausende von Menschen auf DNA-Veränderungen hin untersucht. Mit solchen Screenings gelang es, Varianten der Gene CD33, BIN1, CR1 und MS4A6A zu identifizieren, die jeweils verschiedene Funktionen erfüllen. So codieren CD33 und CR1 für Rezeptormoleküle auf der Zelloberfläche, die die Signalweiterleitung unterstützen. Sie beeinflussen das Erkrankungsrisiko insgesamt jedoch nur wenig.

Auf einen Blick: Die frühen Wurzeln des Gedächtnisverlusts

1 Im Endstadium einer Alzheimerdemenz sterben massenhaft Neurone in der Großhirnrinde ab. Die Krankheit beginnt in aller Regel aber schon Jahre bis Jahrzehnte zuvor.

2 Neben fehlgefaltetem Beta- Amyloid sowie Tau-Fibrillen finden sich im Nervengewebe von Alzheimerpatienten meist auch Veränderungen an den Mikroglia, einem Typ von Immunzellen.

3 Anfangs schützen die Mikroglia die Neurone, fördern jedoch im Verlauf der Krankheit deren Tod. Dies hängt unter anderem von einer Reihe von Risikogenen ab.

Um bedeutendere Genvarianten zu finden, sequenzierten verschiedene Forschungsteams gezielt das Erbgut von Alzheimerpatienten. Im Jahr 2013 stieß man hierbei auf eine Version des Gens TREM2, das den Bauplan für einen Rezeptor in der Membran der Mikrogliazellen enthält. Die Sequenzdaten zeigten, dass mitunter an einer einzigen Stelle des Proteins die Aminosäure Arginin durch Histidin ersetzt ist. Diese Mutation beeinträchtigt offenbar die Funktion der Mikrogliazellen und erhöht das Alzheimerrisiko um das Zwei-bis Vierfache. Interessanterweise wird TREM2, wie auch andere Risikogene, allein in Mikroglia aktiv. Was genau hat das mit dem Krankheitsprozess zu tun?

Mikroglia sind mit den Makrophagen (große Fresszellen) verwandt – Immunzellen, die Krankheitserreger bekämpfen und verletztes Gewebe reparieren helfen. Unter normalen Bedingungen haben Mikroglia eher kleine Zellkörper mit langen, weit verzweigten Ausläufern. Sie verschlingen (»phagozytieren«) ungenutzte Sy napsen und erkennen Eindringlinge. Kommt es zu einer Schädigung im Hirngewebe, verändern sie ihre Form und Funktion: Die Zellkörper wachsen, ihre Ausläufer dagegen schrumpfen oder verschwinden ganz. Dies ermöglicht es den Zellen, dorthin zu wandern, wo sie gebraucht werden, um Entzündungsreaktionen auszulösen.

Jahrzehntelang beobachtete man immer wieder Ansammlungen von Mikroglia in der Umgebung von Amyloid-Plaques. Unklar blieb, ob sie deren Entstehung beeinflussen oder eher lokale Entzündungen verursachen. Auch die Beziehung zwischen Mikroglia und Tau war lange unbekannt. Neue Studien deuteten nun darauf hin, dass Mikrogliazellen unter gewissen Umständen Neurone und ihre Synapsen angreifen, die Signalübertragung entlang der Axone stören und zur Anhäufung von Tau-Bündeln beitragen.

So können von den Mikroglia ausgeschüttete Proteine, so genannte Zytokine, die Phosphorylierung von Tau-Protein verstärken. Um Rückschlüsse auf die Rolle der Mikroglia im Krankheitsprozess zu ziehen, sind wir auf Versuche mit Mäusen angewiesen. Bisher gibt es jedoch kein Tiermodell, das alle Aspekte der Alzhei- merkrankheit nachbildet. Immerhin kennen Forscher mittlerweile mehrere Dutzend Mausvarianten, die es erlauben, jeweils einzelne Aspekte der Krankheit zu studieren: Die gentechnisch veränderten Nager entwickeln zum Beispiel Amyloid-Plaques oder Tau-Fibrillen.

Durch Kreuzung solcher transgenen Mäuse mit Tieren, die Veränderungen in bestimmten Risikogenen tragen, lässt sich feststellen, wie einzelne Genvarianten die Krankheitsentstehung beeinflussen. So entwickeln etwa Mäuse, die das menschliche APOE4-Protein produzieren, mehr Amyloid-Plaques als Tiere mit den Allelen APOE3 oder APOE2.

In den letzten Jahren stellten Forscher auch Amyloid-Mäuse ohne TREM2-Protein her. Mehrere Arbeitsgruppen berichteten dabei von einer stark reduzierten Zahl von Mikroglia im Umkreis der Amyloid-Plaques. Untersuchungen aus dem Labor von Marco Colonna an der Washington University in St. Louis ergaben, dass die Mikroglia in solchen Mäusen unfähig sind, ihre Stoffwechselrate bei Bedarf ausreichend zu erhöhen. Wenn sich die Zellen in der Nähe von Amyloid-Plaques befinden, produzieren sie nicht genügend Adenosintriphosphat (ATP), den Treibstoff aller zellulären Vorgänge. Ohne diese Energie können die Mikroglia die Plaques wohl nicht umschließen und bekämpfen.

Mikroglia als Wächter der Neurone

Zudem weisen die Tiere viele fehlgebildete Nervenfortsätze auf. Beide Merkmale – weniger Mikroglia im Umkreis der Plaques sowie vermehrte Axonschäden – finden sich ebenso im Gehirn verstorbener Alzheimerpatienten, welche die oben genannte, 2013 entdeckte Mutation namens R47H im TREM2-Gen tragen. Dies spricht dafür, dass die Schäden bei Mäusen ohne TREM2 auch beim Menschen von Bedeutung sind.

Arbeiten einer Forschergruppe um Peng Yuan und Jaime Grutzendler an der Yale University ergaben Hinweise darauf, wie Mikroglia zum Schutz von Neuronen beitragen. Offenbar interagieren die Immunzellen mit den freien Enden kleiner Amyloid-Ansammlungen. Daher können sie deren Wachstum in Richtung große Plaques stoppen und umliegende Neurone schützen.

Wenn Mikroglia Axone vor den Amyloid-Plaques bewahren, könnten sie vielleicht auch taubedingte Schäden verhindern? Dann müssten TREM2-Mutationen wie R47H die Alzheimererkrankung zusätzlich verschlim-mern, indem sie das Entstehen von neuritischem Plaque- Tau fördern. Diese Hypothese zu prüfen, ist schwierig. Es gibt jedoch erste Befunde, die dafür sprechen.

Eine andere wichtige Entdeckung der letzten Jahre lautet: Tau und Beta-Amyloid bilden »Keime«, die ähnlich wie Prionen weitere Proteine zur Fehlfaltung und Verklumpung anregen. Vermutlich greift abnormes Tau-Protein im Lauf der Erkrankung auf benachbarte Hirnregionen über. Das Team von Virginia Man-Yee Lee an der University of Pennsylvania konnte zeigen, dass die Injektion von Tau-Bündeln aus dem Gehirn von Alzheimerkranken bei gesunden Mäusen eine Fehlfaltung von Tau auslöst. Tiere, die bereits eine Amyloid- Pathologie aufwiesen, entwickelten dann zudem neuritisches Tau, das die Axone schädigt. Das ähnelt den Vorgängen bei der Alzheimerdemenz. Der größte Unterschied ist, dass es bei den Mäusen zu keinem ausgeprägten Absterben von Neuronen kommt.

Normalerweise stabilisiert Tau in den Axonen von Nervenzellen die Mikrotubuli – röhrenförmige Strukturen, die dem Transport von Baumaterial im Inneren des Neurons dienen. In der Nähe von Amyloid-Plaques löst sich Tau leichter von den Mikrotubuli, wodurch es anfälliger für eine Umfaltung wird. Geschädigte Axone bilden anscheinend einen fruchtbaren Boden, auf dem krankhafte Tau-Samen »Wurzeln schlagen« können.

Wie lassen sich die typischen Proteinansammlungen verhindern?

Da die R47H-Variante des TREM2-Proteins die Axondefekte verstärkt, vermuteten wir, dass nicht mutiertes TREM2 den Immunzellen dabei hilft, Axone vor den Amyloid-Plaques zu schützen. Dies sollte die Anhäufung von Tau oder seine Ausbreitung in andere Hirnbereiche unterbinden. In einer Studie unter der Leitung von Cheryl Leyns und Maud Gratuze in unserem Labor wurden Keime mit krankhaftem Tau aus verstorbenen Alzheimerpatienten in Mäuse mit und ohne funktionsfähiges TREM2 injiziert. Später fand sich bei letzteren wesentlich mehr neuritisches Plaque-Tau in den Axonen. Die Schädigung breitete sich außerdem in andere Hirnbereiche aus.

Auch menschliche Patienten mit alzheimerassoziierten Varianten des Gens TREM2 weisen mehr neuritisches Plaque-Tau auf. Offenbar schützt normales TREM2, gemeinsam mit den Mikroglia, das Gehirn vor der Ausbreitung von Tau. Das könnte die für die erste Krankheitsphase typischen Proteinansammlungen verhindern helfen.

Doch was ist, wenn bereits massenhafter Zelltod und damit Demenzsymptome eingetreten sind? Zwei Studien – eine aus dem Labor von Ido Amit am Weizmann Institute of Science in Rehovot (Israel) und eine von Forschern um Oleg Butovsky vom Brigham and Women’s Hospital in Boston – untersuchten die Aktivität von Mikroglia-Genen in Mäusen mit verschiedenen neurodegenerativen Erkrankungen und entdeckten dabei erstaunliche Parallelen. Mikroglia in Mäusehirnen mit Veränderungen, die der taubedingten Neurodegeneration ähneln, aktivieren verschiedene Gene, deren Produkte zum Abbau unerwünschten Materials in der Zelle beitragen. Die Zellen produzierten zudem vermehrt die Mausversion des APOE4-Proteins. Augenscheinlich spielen sowohl APOE als auch TREM2 eine Rolle bei der Frage, wie die Mikroglia reagieren, wenn Neurone abzusterben drohen.

Das veranlasste uns zu weiteren Experimenten: Wir kreuzten Mäuse, die verschiedene Versionen des APOE- Proteins produzieren, mit solchen, die eine Tau-Pathologie und zugleich verstärkte Neurodegeneration zeigten. In einer Studie unter der Leitung von Yang Shi in unserem Labor stellte sich heraus, dass Mäuse mit menschlichem APOE4-Protein weit mehr Neurone verlieren und gravierendere Tau-Verklumpungen aufweisen als solche mit APOE3 oder APOE2.

Als Nächstes untersuchten wir den Zelltod im Gehirn von Patienten. Wieder wiesen APOE4-Träger größere Schäden auf als Personen mit anderen APOE-Allelen. Zudem bauten Alzheimerkranke mit APOE4 geistig schneller ab. Dieses »Alzheimer-Gen« beschleunigt demnach nicht nur wie bisher bekannt die Amyloid-Ablagerung, sondern auch Schäden durch Tau – also beide Hauptmechanismen der Krankheit. Umgekehrt schützt das Fehlen von APOE4 in hohem Maß vor Zellverlusten; es verzögert die Ansammlung von krankhaftem Tau und die dadurch verursachten Schäden.

Mäuse ohne APOE sind besser geschützt vor Neurodegeneration und Tau-Pathologie. Könnte dann ein Absenken des APOE-Spiegels die Neurodegeneration bei menschlichen Patienten verlangsamen – besonders bei solchen, die das APOE4-Allel tragen? In weiteren Experimenten verwendeten wir daher Mäuse mit Tau-Pathologie, die menschliches APOE4-Protein produzieren. Wir wollten herausfinden, ob diese Tiere vor einer Neurodegeneration geschützt sind, wenn wir die Menge an APOE4 in ihnen reduzieren.

Dazu kooperierten wir mit einem Unternehmen, das Antisense-Oligonukleotide herstellt – das sind kurze Abschnitte modifizierter DNA, die an APOE4-Boten- RNA-Moleküle (die molekulare Blaupause zur Proteinherstellung) binden und sie aus dem Verkehr ziehen. Das reduziert die Menge des APOE4-Proteins im Gehirn um etwa die Hälfte. Siehe da: Dies schützte die Neurone, sobald die Tau-Pathologie bei den Mäusen einsetzte, und verringerte Entzündungen sowie Mikroglia-Aktivierung im Gehirn.

Allmählich zeichnet sich ein immer schärferes Bild der beteiligten Krankheitsprozesse ab: Demnach spielen Mikrogliazellen eine doppelte Rolle bei der Entwicklung der Alzheimerdemenz. In der ersten Phase, wenn sich Beta-Amyloid ansammelt, scheinen sie das Gehirn zu schützen. Krankhaft verändertes Tau hinge-gen aktiviert Mikroglia-Gene, die den Zelltod fördern, wobei das APOE4-Protein Entzündungsprozesse im Gehirn beschleunigt. Somit führt die Reaktion der Mikroglia auf krankhaft verändertes Tau zu neuronalen Schäden, statt das Gehirn zu schützen.

Wenn die Müllabfuhr versagt

Hauptmerkmale der Alzheimerdemenz sind Amyloid-Plaques, Tau-Fibrillen und neuritisches Plaque-Tau. Immunzellen namens Mikroglia schützen die Neurone anfangs, indem sie Amyloid abbauen. Im späteren Krankheitsstadium lösen die Zellen jedoch Entzündungen aus, die zur Anhäufung von neuritischem Tau beitragen. Bestimmte Varianten der Gene APOE4 und TREM2 erhöhen das Alzheimerrisiko stark.

Zwei Studien von 2019 lieferten weitere Indizien für die Rolle der Mikroglia als Treiber des neuronalen Abbaus in der Spätphase der Erkrankung. Ein Wirkstoff, der den »koloniestimulierenden Faktor 1« blockiert – ein für Mikroglia essenzielles Protein –, reduziert diesen Zelltyp bei Mäusen um etwa 90 Prozent. Tau-Mäuse, denen man die Substanz verabreichte, zeigten daraufhin eine deutlich verminderte Tau-Pathologie und weniger Verluste an Nervenzellen. Anscheinend sind Mi kroglia tatsächlich für die taubedingte Neurodegeneration mitverantwortlich. Schaltete man in Tau-Mäusen den Mikroglia-Oberflächenrezeptor TREM2 aus, reduzierten sich die Mikroglia-Aktivität sowie wiederum die neuronalen Schäden.

TREM2-vermittelte Signale haben also je nach Krankheitsstadium gegenteilige Effekte. Während der symptomfreien ersten Phase, wenn sich Amyloid ansammelt, vermindert TREM2 die dadurch verursachten Schäden. Außerdem hemmt es den Vormarsch von krankhaft verändertem Tau in der Hirnrinde. Sobald sich diese zweite Pathologie jedoch etabliert hat, scheint die Aktivität der Mikroglia den Verlust von Synapsen und Neuronen sogar voranzutreiben.

Sollte sich dies bei der menschlichen Alzheimerkrankheit ähnlich wie bei Mäusen nachweisen lassen (was im Moment noch ungewiss ist), könnten die Mikroglia ein wichtiger Schlüssel für neue Behandlungsoptionen sein. In der Frühphase der Erkrankung wäre es dann sinnvoll, ihre Aktivität im Bereich der Amyloid- Plaques zu stimulieren. Umgekehrt könnte ihre Hemmung im fortgeschrittenen Stadium der Tau-Pathologie den kognitiven Abbau verlangsamen.

Je genauer wir verstehen, wie Mikrogliazellen die Entstehung von Amyloid-Plaques und Tau-Fibrillen beeinflussen, desto mehr wächst die Hoffnung auf neue Angriffspunkte für die Therapie. In einer klinischen Studie prüfen Forscher derzeit, ob die Aktivierung von TREM2 die Alzheimerkrankheit im Frühstadium verlangsamt. Weitere Wirkstoffe, die bei den Mikroglia ansetzen, sind in der Entwicklung. So könnte sich der dritte, lange unbeachtete Befund in Alzheimers Bericht als entscheidend erweisen, um der Demenz etwas entgegenzusetzen. 

QUELLEN

Gratuze, M. et al.: Impact of TREM2R47H variant on tau pathology-induced gliosis and neurodegeneration. Journal of Clinical Investigation 130, 2020

Song, W. M., Colonna, M.: The identity and function of microglia in neurodegeneration. Nature Immunology 19, 2018

Yuan, P. et al.: TREM2 haplodeficiency in mice and humans impairs the microglia barrier function leading to decreased amyloid compaction and severe axonal dystrophy. Neuron 90, 2016

Dieser Artikel im Internet: www.spektrum.de/artikel/1919998