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Ein Baukasten für Gehirne


Gehirn & Geist Dossier - epaper ⋅ Ausgabe 4/2019 vom 29.11.2019

ORGANOIDE Neuroforscher züchten immer häufiger winzige Gehirne in der Petrischale. Die Gebilde sind jedoch sehr uneinheitlich und taugen daher nur bedingt als Modellorgane. Ein neues Verfahren soll das ändern.


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Bildquelle: Gehirn & Geist Dossier, Ausgabe 4/2019

Im Labor gewachsene Minihirne ähneln in manchen Teilen bereits dem echten menschlichen Denkorgan.


MIT FRDL. GEN. VON MADELINE LANCASTER / IMBA

Auf einen Blick: Denkorgane aus der Retorte

1 Manches Rätsel über das Gehirn ist nur bedingt am Tiermodell oder gar an menschlichen Probanden zu lösen. Deshalb züchten Forscher künstliche Minihirne aus menschlichen Stammzellen.

2 Diese winzigen Organoide ...

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2 Diese winzigen Organoide hatten bislang ein großes Manko: Jeder Gewebeklumpen sah anders aus. Kontrollierte, replizierbare Experimente waren daher nicht möglich.

3 Ein neues Verfahren ermöglicht es nun, Minihirne in einer Art Baukastensystem zusammenzusetzen. Die Elemente gleichen sich in ihrem Aufbau und sind beliebig kombinierbar.

UNSER AUTOR

John Rennie ist Wissenschaftsjournalist und Redakteur bei »Quanta Magazine«. Bis 2009 war er Chefredakteur von »Scientific American«.

Das menschliche Gehirn gilt als eines der komplexesten Objekte im Universum. Von den erbsengroßen Kügelchen aus Nervenzellen, die in zahlreichen neurowissenschaftlichen Labors in Nährlösung treiben, kann man das nicht behaupten. Dennoch kultivieren immer mehr Forscher diese als Minihirne oder zerebrale Organoide bekannten Gebilde, um daran die Entwicklung des menschlichen Denkorgans zu erforschen.

Die heute existierenden Organoide haben noch nicht sonderlich viel mit ihrem Vorbild zu tun – man kann sogar darüber streiten, ob sie bereits den Namen »(Mini-)Hirn« verdient haben. Doch in den letzten Jahren zeichnete sich ab, dass die Organoidforschung vor einer Wende steht. Mit Hilfe einer Art Baukastensystem basteln Neurowissenschaftler immer raffiniertere Lebendmodelle von Hirnabschnitten, anhand derer sie untersuchen, wie das Gehirn während der Embryonalentwicklung reift.

Die ersten Minihirne schuf 2013 Madeline Lancaster, damals an der Österreichischen Akademie der Wissenschaften. Die Entwicklungsbiologin hatte entdeckt, dass Stammzellen in einem Nährmedium zu kleinen kugelförmigen Gebilden aus differenziertem, funktionstüchtigem Hirngewebe heranwachsen können. Bald schon versuchten sich neurowissenschaftliche Labors auf der ganzen Welt in der Aufzucht der Modellorgane.

Zum Leidwesen der ungeduldigen Forscher blieb es allerdings bei kleinen Zellhaufen. Die Anatomie war verzerrt, sie hatten weder Blutgefäße noch richtige Gewebeschichten. Neurone waren zwar vorhanden, aber Gliazellen, welche die wichtige Isolierschicht um die Nervenfasern unter anderem in der weißen Substanz bilden, fehlten meist.

Am problematischsten war jedoch die Inkonsistenz der Organe: Selbst wenn Wissenschaftler im Labor exakt nach demselben Protokoll vorgingen, sah jedes Minihirn anders aus. »Das macht es sehr schwierig, ein kontrolliertes Experiment durchzuführen und Schlüsse daraus zu ziehen«, erklärt Arnold Kriegstein, Stammzellforscher an der University of California in San Francisco.

Bunte Mischung aus Zelltypen

Eine Möglichkeit, dieses Problem zu umgehen, ist es, die Organoide im Frühstadium mit Wachstumsfaktoren zu behandeln – Proteine, die das Zellwachstum anregen. Dadurch werden die Neurone einheitlicher, und die sich daraus entwickelnden Gewebestücke ähneln sich stärker. Andererseits besteht ein echtes Gehirn aus einer Vielzahl von Zelltypen, von denen einige nach der Entwicklung an Ort und Stelle bleiben und manche in anderen Regionen wandern.

Im menschlichen Kortex beispielsweise stammen 20 Prozent der Neurone, die so genannten hemmenden Interneurone, ursprünglich aus einem tiefer im Gehirn liegenden Zentrum, dem medialen Ganglienhügel. Ein auf Grund einer Behandlung mit Wachstumshormonen stark vereinheitlichtes Kortex-Organoid hätte keine solche Interneurone. Damit wäre es nutzlos für Studien etwa zu der Frage, wie das sich entwickelnde Gehirn hemmende und erregende Signale austariert.

In den letzten Jahren haben drei Arbeitsgruppen einen Lösungsansatz entwickelt, der dieses Manko umgeht. Statt zu versuchen, winzige Kopien ganzer Gehirne zu erstellen, entwickeln die Neurowissenschaftler standardisierte Module von Hirnabschnitten, die sich wie Bausteine in beliebigen Kombinationen zusammensetzen lassen.

Der jüngste dieser Ansätze stammt von einer Forschergruppe um In-Hyun Park vom Yale Stem Cell Center in New Haven (US-Bundesstaat Connecticut). In einem ersten Durchgang von Experimenten verwendeten die Genetiker so genannte pluripotente Stammzellen von Menschen. Diese stammen aus dem Blut oder aus Embryonen und können sich zu verschiedenen Zelltypen ausdifferenzieren. Daraus ließen die Forscher kleine Replikate sowohl des Kortex als auch des Ganglienhügels wachsen. Anschließend legten sie die beiden winzigen Organoide in einem Nährmedium nebeneinander, woraufhin die Zellhaufen fusionierten.

Das Besondere daran: Wie im echten Gehirn wanderten hemmende Interneurone aus dem Ganglienhügel-Organoid in das Kortexreplikat. Dort begannen sie, sich in die neuronalen Netzwerke zu integrieren, genau wie es während der Embryonalentwicklung geschieht.

Minihirne statt Versuchstiere?

UNOL / GETTY IMAGES / ISTOCK

Viele Durchbrüche in der neurowissenschaftlichen und psychiatrischen Forschung verdanken wir Versuchen an Tieren: seien es Pawlows Lernexperimente an Hunden, Alan Hodgkins und Andrew Huxleys Entdeckung des Aktionspotenzials bei Tintenfischen oder die Erkenntnisse zur räumlichen Orientierung bei Mäusen und Ratten von May-Britt und Edvard Moser. Aus ethischen Gründen jedoch, um die Zahl der benötigten Tiere zu reduzieren, aber auch weil die Ergebnisse von Tierversuchen nicht immer auf den Menschen übertragbar sind, suchen Neurowissenschaftler mit Hochdruck nach Alternativen.

Tiermodelle eignen sich wunderbar etwa dafür, die Auswirkungen einzelner Genveränderungen auf das Erscheinungsbild von Mäusen zu untersuchen. Die Mehrzahl der neuropsychiatrischen Erkrankungen beruht allerdings auf einer viel komplexeren Kombination verschiedenster Genvarianten. Dabei wirkt sich jede Variante für sich genommen kaum auf das Verhalten und das Empfinden aus; die Mischung ist entscheidend. Dieses Zusammenwirken diverser Einflüsse lässt sich im Tiermodell nur sehr schwer nachbilden.

Zudem unterscheidet sich das Gehirn von Nagetieren wie Mäusen und Ratten zum Teil drastisch vom menschlichen Denkorgan. Bereits die Dauer der Hirnentwicklung weicht stark voneinander ab: Während eine Hausmaus ihre Jungen nur etwa 20 Tage lang austrägt und diese nach weiteren 28 Tagen schon wieder geschlechtsreif sind, dauert die Schwangerschaft bei Menschen ganze neun Monate. Beobachtungen zur Reifung des Zentralnervensystems kann man daher nur bedingt verallgemeinern.

Aus diesem Grund verwenden Entwicklungsbiologen und Hirnforscher für ihre Studien zunehmend öfter Organoide aus embryonalen Stammzellen. Die Vorteile liegen auf der Hand: Sie enthalten menschliche Nervenzellen, sind klein und daher mikroskopisch sowie physiologisch leicht zu untersuchen und lassen sich beliebig nachzüchten.

So genannte induzierte pluripotente Stammzellen bieten neuerdings weitere experimentelle Möglichkeiten. Dabei handelt es sich um Körperzellen, deren Erbgut man so umprogrammiert, dass sie sich zu beliebigen Zelltypen entwickeln. Forscher entnehmen dazu etwa einem Patienten mit Schizophrenie ein winziges Stück Gewebe und verändern die Zellen gentechnisch derart, dass daraus Organoide wachsen – mit dem kompletten Erbmaterial des Spenders.

Dennoch werden die Minihirne Tierversuche niemals ganz ersetzen können. Der offensichtlichste Grund: Die Zellklumpen in der Petrischale zeigen kein Verhalten. Forscher können sie dabei beobachten, wie sie wachsen, wie sie Aktionspotenziale bilden und wie sie auf Arzneimittel reagieren. Der Einfluss bestimmter Maßnahmen auf das für psychische Erkrankungen typische Verhalten lässt sich auf die Weise aber nicht bestimmen.

Zudem ist die Größe der Gebilde begrenzt, da sie bislang noch keine Blutgefäße ausbilden. Einer Forschergruppe um Abed AlFatah Mansour vom Salk Institute for Biological Studies in La Jolla (USBundesstaat Kalifornien) ist es jedoch 2018 gelungen, ein menschliches Hirnorganoid in das Gehirn einer lebenden Maus zu transplantieren. Das eingebrachte Gewebe reifte dort weiter heran, und zum Erstaunen der Forscher wuchsen Blutgefäße der Maus in das Minihirn ein, um es mit Sauerstoff und Nährstoffen zu versorgen.

Mit solchen Chimären aus menschlichen Hirnzellen in Modelltieren haben die Wissenschaftler ein ganz neues Forschungsfeld eröffnet. Allerdings birgt es zusätzliche ethische Risiken. Denn je größer und komplexer die künstlich geschaffenen Gehirne sind, desto höher ist die Wahrscheinlichkeit, dass sie eine Art Persönlichkeit entwickeln, die über Gedanken und Empfindungen verfügt. Und damit sollte man nicht beliebig experimentieren.
Anna von Hopffgarten

Dieser gefärbte Querschnitt durch ein 40 Tage altes Organoid der Großhirnrinde zeigt die Organisation verschiedener Zelltypen in Gewebeschichten. Die Kerne leuchten blau, die unreifen Vorläuferzellen der Neurone rosarot und die vollständig ausdifferenzierten Nervenzellen grün.


MIT FRDL. GEN. VON YANGFEI XIANG

Von außen betrachtet ähneln die Minihirne eher einer Bohne als einem echten Gehirn. Sieht man jedoch genau hin, erkennt man bereits die geschwungene Form des Kortex. Das Organoid im Bild ist etwa einen Zentimeter lang.


MIT FRDL. GEN. VON MADELINE LANCASTER / MRC-LMB

Unterschiedliches Rezept, gleiches Resultat

Kurz zuvor hatten Forscher von der Stanford University School of Medicine und von der Österreichischen Akademie der Wissenschaften ähnliche Experimente durchgeführt. Auch sie entwickelten Kortex-sowie Ganglienhügel-Organoide und ließen diese zusammenwachsen. Jedoch gingen die Wissenschaftler völlig anders vor als die Yale-Forscher. Sie nutzten ein alternatives Verfahren, um die Entwicklung der Stammzellen in Gang zu setzen, sie versorgten die wachsenden Organoide mit anderen Substanzen und führten mit den entstandenen Zellen andere Tests durch.

Dennoch kam bei allen Experimenten das Gleiche heraus. Es entstanden fusionierte Organoide, die über neuronale Netzwerke mit einer naturgetreuen Mischung aus erregenden und hemmenden Neuronen sowie Stützzellen verfügten.

Arnold Kriegstein stimmen diese Ergebnisse zuversichtlich: »Sobald man die Ausgangszellen in eine bestimmte Entwicklungsrichtung angestoßen hat, wachsen sie mit minimaler Unterstützung allein zum gewünschten Gewebe heran.« Er ist überzeugt davon, dass solche spezialisierten Organoide der neurowissenschaftlichen Forschung eine neue Art der experimentellen Kontrolle verschaffen. So könnten Wissenschaftler Minihirne daraufhin untersuchen, wie sich unterschiedliche Regionen des Gehirns entwickeln. Anhand der fusionierten Organoide könnte man dann beobachten, wie die entstandenen Hirnzellen interagieren, sobald sie zu wandern beginnen und schließlich aufeinandertreffen.

Laut In-Hyun Park könne man an solchen standardisierten Minihirnen zum Beispiel die neuronalen Prozesse ergründen, die zur Entstehung neuropsychiatrischer Erkrankungen beitragen. »Viele kognitive Störungen beruhen auf einem Ungleichgewicht zwischen erregender und hemmender neuronaler Aktivität« (siehe »Weniger ist manchmal mehr!«, Gehirn&Geist 8/2019, S. 46). An dem jüngst entwickelten Hirnmodell, bei dem die hemmenden Interneurone aus dem Ganglienhügel in den Kortex einwandern, könne man daher gut erforschen, was bei dem Prozess alles schieflaufen kann.

Kriegstein warnt jedoch davor, die Ergebnisse solcher Studien überzubewerten. Bevor Neuroforscher nicht alle Abläufe der menschlichen Hirnentwicklung komplett verstanden hätten, könne niemand beurteilen, wie gut die Organoide den Normalzustand imitieren.

Wofür auch immer man die kleinen Zellklumpen aus der Petrischale verwendet – der wichtigste nächste Schritt ist laut Park, Organoide zu produzieren, die noch lebensechter sind. Er hat die Hoffnung bislang nicht aufgegeben, irgendwann einmal so etwas wie ein menschliches Gehirn im Miniaturformat zu konstruieren. Sicherlich müsste man dafür unzählige Untereinheiten aus dem »Hirnbaukasten« miteinander verschmelzen und den Einsatz von Wachstumsmedien und anderen Chemikalien perfektionieren, um das Organoid durch seine Embryonalstadien zu leiten. Wenn alles nach seiner Vorstellung läuft, besteht das winzige Denkorgan dann aus Vorder-, Mittel- und Hinterhirn. Doch das ist noch Zukunftsmusik.

Von »Gehirn&Geist« übersetzte und bearbeitete Fassung des Artikels »Mini-Brains Go Modular« aus »Quanta Magazine«, einem inhaltlich unabhängigen Magazin der Simons Foundation, die sich die Verbreitung von Forschungsergebnissen aus Mathematik und den Naturwissenschaften zum Ziel gesetzt hat.

QUELLEN

Bagley, J. A. et al.: Fused cerebral organoids model interactions between brain regions.Nature Methods 14, 2017

Birey, F. et al.: Assembly of functionally integrated human forebrain spheroids.Nature 545, 2017

Lancaster, M. A. et al.: Cerebral organoids model human brain development and microcephaly.Nature 501, 2013

Xiang, Y. et al.: Fusion of regionally specified hPSC-derived organoids models human brain development and interneuron migration.Cell Stem Cell 21, 2017

Weitere Quellen im Internet: www.spektrum.de/artikel/1658102