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EIN RAFFINIERTER KRANKHEITSERREGER


Spektrum der Wissenschaft - epaper ⋅ Ausgabe 12/2021 vom 13.11.2021

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Bildquelle: Spektrum der Wissenschaft, Ausgabe 12/2021

Megan Scudellari arbeitet als Wissenschaftsjournalistin in Boston, Massachusetts.

spektrum.de/artikel/1937224

Als die Biochemikerin Rommie Amaro im März 2020 auf ihre neue Computersimulation eines Sars-CoV-2- Partikels starrte, war sie einen Moment lang verblüfft. Der Erreger, der die momentan grassierende Viruspandemie verursacht, trägt zahlreiche Stachelproteine oder Spike-Proteine (von englisch spike = Stachel) auf der Oberfläche. Die Simulation zeigte aber, dass diese Eiweiße von Zuckerverbindungen namens Glykanen beinahe völlig verhüllt sind. »Mit all den Glykanen drum herum kann man sie fast nicht erkennen«, wunderte sich Amaro, die an der University of California in San Diego arbeitet. Mit diesem Trick tarnen sich auch einige andere Viren vor dem menschlichen Immunsystem.

Im Jahr 2020 simulierten Amaro und ihre Kollegen den molekularen Aufbau der Sars-CoV-2-Oberfläche mit bis dahin unerreichter Genauigkeit, wobei sie sich auf Strukturund genetische Daten stützten und die ...

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... Bilddetails mit einem Supercomputer berechneten – Atom für Atom. Am 22. März 2020 publizierten sie ihr Werk auf Twitter. Binnen einer Stunde fragte ein Forscher zurück, was denn die nackte, unbeschichtete Schleife sei, die aus der Spitze des Stachelproteins rage.

Amaro hatte keine Ahnung. Doch zehn Minuten später meldete sich der Strukturbiologe Jason McLellan von der University of Texas in Austin zu Wort: Bei diesem Objekt handle es sich um die Rezeptor-Bindungsdomäne (RBD), einen von drei Abschnitten des Stachelproteins, der an Rezeptormoleküle auf menschlichen Zellen dockt (siehe »Ein versteckter Stachel«).

AUF EINEN BLICK ERFOLGREICHER FORSCHUNGSMARATHON

1 Seit die Covid-19-Pandemie wütet, untersuchen Wissenschaftler auf der ganzen Welt den neuen Erreger und charakterisieren ihn.

2 In zweijähriger internationaler Zusammenarbeit haben sie herausgefunden, wie Sars-CoV-2 in seine Wirtszellen eindringt, sie umgestaltet und wieder verlässt.

3 Das neue Coronavirus erweist sich als ungewöhnlich schnell infizierender Erreger, der dem Immunsystem auf erstaunliche Weise entkommen kann.

Amaros Simulation zeigte: Sobald sich die RBD über den Mantel aus Zuckerverbindungen erhebt, schnappen unten zwei Glykanmoleküle ein und verriegeln sie in der Posi - tion – etwa so, wie ein Fahrradständer ein Zweirad aufrecht hält. Machte Amaro diese Glykanmoleküle im Computermodell funktionsunfähig, funktionierte die Arretierung nicht mehr, und die RBD klappte wieder zusammen. McLellan und seine Arbeitsgruppe führten das gleiche Experiment durch, aber nicht am Computer, sondern im Labor und mit echten Molekülen. Im Juni 2020 berichteten sie von ihren Ergebnissen: Demnach kann das virale Stachelprotein nur noch eingeschränkt an sein Ziel ankoppeln, den menschlichen ACE2-Rezeptor, wenn die fraglichen beiden Glykanmoleküle mutiert sind. Dieser Zusammenhang war zuvor unbekannt. Es sei möglich, dass ein gezielter Angriff auf jene Zuckerverbindungen das Virus auch unter klinischen Bedingungen weniger infektiös mache, betont Amaro Allerdings sei das bisher noch nicht untersucht worden.

Seit Sars-CoV-2 erstmals als Krankheitserreger in Erscheinung trat, haben es Wissenschaftler auf der ganzen Welt intensiv erforscht. Dabei haben sie ein detailliertes Wissen darüber erworben, wie das Virus menschliche Zellen infiziert. Indem sie den Infektionsprozess analysieren, versuchen die Forscher, bessere Arzneistoffe und Verfahren zu finden, um ihn zu unterbrechen. Und sie erhoffen sich Antworten darauf, warum neuere Stämme wie die Delta- Variante leichter übertragbar sind.

Nach fast zwei Jahren intensiver Arbeit – die sich auf jahrzehntelange Coronavirus-Forschung stützte – wissen wir inzwischen sehr genau, wie Sars-CoV-2 in menschliche Zellen eindringt (siehe »Lebenszyklus eines Killers«). Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler haben entscheidende Anpassungen entdeckt, die es dem Erreger ermöglichen, unseren Organismus schnell zu infizieren und sich dem Zugriff der Immunabwehr wirksam zu entziehen.

Wenn neu hergestellte Viruspartikel aus befallenen Wirtszellen austreten, vollziehen sie einige kritische Schritte, um sich für die Infektion weiterer Zellen vorzubereiten. Die Art und Weise, wie sie das tun, hat es ihnen ermöglicht, sich in kürzester Zeit rund um den Globus zu verbreiten und Millionen Menschenleben zu fordern.

Das Ganze beginnt mit den Stachelproteinen. Jedes Sars-CoV-2-Partikel (Virion) besitzt eine äußere Oberfläche, die mit 24 bis 40 Spikes besetzt ist. Diese ordnen sich dort zufällig an und ermöglichen es dem Virion, mit menschlichen Zellen zu verschmelzen. Bei anderen Virustypen, etwa denen der Grippe, sind die äußeren Fusionsproteine relativ starr. Die Stachel von Sars-CoV-2 zeigen sich im Vergleich dazu sehr beweglich – quasi mit molekularen Gelenken an mehreren Stellen des Moleküls, wie der Biochemiker Martin Beck vom Max-Planck-Institut für Biophysik in Frankfurt (Main) und sein Team herausgefunden haben. Dank dieser »Scharniere« drehen und wenden sich die Spike-Proteine und flattern herum, was es ihnen vermutlich erleichtert, die Oberfläche ihrer Wirtszellen abzutasten und an die dortigen Zielstrukturen anzudocken. Ob das auf andere Coronaviren ebenso zutrifft, wissen die Forscher nicht. Aber da die Gene, die den Bauplan der Stachelproteine enthalten, evolutionär stark konserviert sind, kann man laut Beck davon ausgehen.

Ein versteckter Stachel

Das Spike- oder Stachelprotein von Sars-CoV-2 ist von Zuckermolekülen, so genannten Glykanen, umhüllt. Sie tarnen es vor dem Immunsystem. Das Eiweiß besitzt mehrere »Gelenke«, die es beweglich machen.

An den menschlichen Wirt angepasst

Schon während des frühen Pandemieverlaufs stellte sich heraus, dass die RBD der Sars-CoV-2-Spikes an ein menschliches Protein namens ACE2-Rezeptor koppeln, das auf der Außenseite von Rachen-, Lungen-und zahlreichen anderen Zellen sitzt. Dieses Rezeptormolekül ist bekanntermaßen auch die Andockstelle für Sars-CoV-1, jenen Erreger, der die Sars-Pandemie 2002/2003 verursacht hat. Verglichen mit ihm bindet sich Sars-CoV-2 jedoch schätzungsweise zwei-bis viermal stärker an ACE2 – dank mehrerer Veränderungen innerhalb seiner RBD.

Manche Varianten von Sars-CoV-2 tragen Mutationen, die eine abgewandelte S1-Untereinheit des Stachelproteins hervorbringen. Diese Untereinheit beherbergt die RBD und ist verantwortlich für die Bindung an den ACE2-Rezeptor (ein weiterer Teil des Spikes namens S2 veranlasst die Fusion des Virus mit der Wirtszelle). So zeigt sich die Alpha- Variante an zehn Stellen des Spike-Proteins verändert, was dazu führt, dass ihre RBD mit höherer Wahrscheinlichkeit in der aufrechten Position anzutreffen ist. »Das hilft dem Virus, seine Wirtszellen zu befallen«, sagt Priyamvada Acharya, Strukturbiologe am Duke Human Vaccine Institute in Durham, North Carolina. Die Delta-Variante wiederum besitzt mehrere Mutationen in der S1-Untereinheit, darunter drei in der RBD, die offenbar die Fähigkeit verbessern, an ACE2 zu koppeln und der Immunreaktion zu entgehen.

Sobald die viralen Stachelproteine an ihr Zielmolekül angedockt haben, starten weitere Eiweiße auf der Zelloberfläche einen Prozess, der die Membranen des Virus und der Zelle miteinander verschmelzen lässt. Sars-CoV-2 nutzt eine von zwei Proteasen (Protein spaltenden Enzymen) der Wirtszelle, um einzudringen: entweder TMPRSS2 oder Cathepsin L. Letztere Verbindung erlaubt dem Virus den Zutritt über ein so genanntes Endosom, ein membranumhülltes Bläschen, das die Wirtszelle in sich aufnimmt. Dieser Zugang birgt allerdings das Risiko, dass die Virionen von antiviralen Proteinen abgefangen werden.

Der Infektionsweg über TMPRSS2 besitzt diesen Nachteil nicht und ist außerdem schneller. Und Sars-CoV-2 kann ihn, im Gegensatz zu Sars-CoV-1, effektiv nutzen. Zunächst schneidet TMPRSS2, welches auf Atemwegszellen zahlreich zu finden ist, das virale Stachelprotein an einer Stelle innerhalb der S2-Untereinheit. Das legt mehrere hydrophobe (Wasser abweisende) Aminosäuren frei, die rasch in die nächstgelegene Lipidmembran eintauchen – in jene der Wirtszelle nämlich, womit der Enterhaken erfolgreich ge - worfen wurde. Anschließend faltet sich das Spike-Protein auf sich selbst zurück und verkürzt dadurch den Abstand zwischen Virus- und Zellmembran, was die beiden miteinander verschmelzen lässt (siehe »Dem Virus auf die Finger geschaut«).

Das Virus injiziert sein Erbgut daraufhin direkt in die Zelle. Das geht rasch und birgt zudem nicht die Gefahr, in Endosomen gefangen zu werden, wie die Virologin Wendy Barclay vom Imperial College London und ihr Team kürzlich gezeigt haben. Dank dieses Mechanismus kann Sars-CoV-2 seine Wirte deutlich schneller befallen als Sars-CoV-1.

Der Express-Eintritt in die Zelle mit Hilfe von TMPRSS2 erklärt, warum der Malaria-Arzneistoff Chloroquin als Anti- - Sars-CoV-2-Mittel in klinischen Studien versagt hat, obwohl die vorangegangenen Versuche viel versprechend verlaufen waren. In den vorklinischen Tests waren nämlich Zellen ver - wendet worden, die lediglich die Cathepsin-abhängige, endosomale Eintrittspforte besitzen. »Wenn das Virus den menschlichen Atemtrakt infiziert, nutzt es aber keine Endosomen – und wird deshalb von Chloroquin, das deren Funktion stört, nicht wirksam aufgehalten«, erläutert Barclay.

Laut diesen Erkenntnissen könnten Wirkstoffe, die Proteasen hemmen, Sars-CoV-2 daran hindern, seine Wirtszellen mit Hilfe von TMPRSS2, Cathepsin L oder anderen Proteasen zu befallen. Ein solcher Protease-Inhibitor namens Camostatmesilat ist in Japan zur Behandlung von Bauchspeicheldrüsen-Entzündungen zugelassen. Er hat in Laborversuchen das Eindringen des Virus in Lungenzellen blockiert – konnte in einer frühen klinischen Studie mit rund 200 Patienten aber weder deren Genesung beschleunigen noch ihr Risiko für einen schweren oder tödlichen Krankheitsverlauf mindern. »Aus meiner Sicht sollten wir Protease-Inhibitoren dennoch als breit wirksame Virostatika vorhalten, um bei neuen Krankheitsausbrüchen und künftigen Pandemien sofort ein Mittel zur Hand zu haben«, sagt Stefan Pöhlmann, Leiter der Abteilung Infektionsbiologie am Deutschen Primatenzentrum in Göttingen, der über die Bindung am ACE2-Rezeptor und den TMPRSS2-Signalweg geforscht hat.

Die nächsten Schritte des viralen Vermehrungszyklus spielen sich innerhalb der Wirtszelle ab und sind weniger gut aufgeklärt. »Hinsichtlich des intrazellulären Geschehens liegt vieles im Dunkeln«, sagt die Chemikerin Janet Iwasa von der University of Utah in Salt Lake City, die entsprechende Vorgänge analysiert. »Es gibt dort mehr Unsicherheiten und konkurrierende Hypothesen.«

Nachdem das Virus sein RNA-Erbgut in die Zelle geschossen hat, übersetzen Ribosomen im Zellplasma zwei Abschnitte der viralen RNA in lange Aminosäurestränge, die in 16 Proteine zerschnitten werden – darunter viele, die an der Herstellung von RNA-Molekülen mitwirken. Sie tragen dazu bei, mehr Erreger-RNA zu erzeugen, die für insgesamt 26 virale Eiweiße codiert einschließlich der Spikes. Das Virus zweckentfremdet somit die Maschinerie der Zelle, um sein eigenes Erbgut zu vervielfältigen und dieses in Proteine zu übersetzen.

Das Opfer auf mehrfache Weise ausgebremst

Coronaviren übernehmen den Zellapparat auf vielerlei Weise. Die Virologin Noam Stern-Ginossar und ihr Team am Weizmann Institute of Science in Rehovot, Israel, haben drei Mechanismen näher untersucht, mit denen Sars-CoV-2 das Umschreiben der Wirts-mRNA in Proteine unterdrückt, so dass die viruseigene RNA besser zum Zug kommt. Keine jener Vorgehensweisen ist ausschließlich bei diesem Erreger zu finden, aber ihr Zusammenspiel, ihre Geschwindigkeit und ihre Auswirkungen seien in seinem Fall sehr ungewöhnlich, sagt Stern-Ginossar.

Als Erstes schaltet das Virus die Konkurrenz aus: Das Virusprotein Nsp1 – eines der ersten, die eine infizierte Zelle herstellt – rekrutiert wirtseigene Eiweiße, um systematisch alle mRNAs zu zerhacken, die keinen Virusmarker tragen.

Als Stern-Ginossar und ihre Mitarbeiter einen solchen Marker an eine Wirts-mRNA hefteten, wurde diese nicht zerstückelt.

Zweitens drosselt der Virusbefall die zelluläre Proteinproduktion um rund 70 Prozent. Auch hieran trägt Nsp1 die Hauptschuld – diesmal, indem es den Eingangskanal der meisten Ribosomen blockiert, so dass RNA-Moleküle nicht mehr hineingelangen und somit nicht in Eiweiße umgeschrieben werden. Das Wenige, was an Kapazität verbleibt, um RNA-Sequenzen in Proteine zu übersetzen, reserviert das Virus für sich.

Drittens schaltet der Erreger das Alarmsystem der Zelle ab, indem er verhindert, dass mRNA-Moleküle den Zellkern verlassen. Da sie somit nicht im Zellplasma ankommen, werden ihre Bauanleitungen dort nicht in Proteine übersetzt – auch in solche nicht, die das Immunsystem normalerweise auf die Infektion aufmerksam machen würden. Abermals ist Nsp1 daran beteiligt: Das Protein scheint die Kernporen zu verschließen, so dass nichts mehr nach draußen entweichen kann.

Weil ihre mRNAs im Zellkern gefangen bleiben, setzen infizierte Zellen nur wenige Interferone frei, das sind Signalproteine, die das Abwehrsystem bei Anwesenheit eines Virus alarmieren. Sars-Cov-2 ist effektiv darin, diese Gefahrenmeldung auszuschalten: Verglichen mit anderen Virusinfektionen der Atemwege (etwa durch Sars-CoV-1 oder das Respiratorische Synzytialvirus) führt ein Sars-CoV-2-Befall zu deutlich niedrigeren Interferonspiegeln. Im Juni 2021 berichteten Forscher um Lucy Thorne vom University College London über Mutationen der Alpha-Variante, die es dem Erreger offenbar ermöglichen, die Interferonproduktion noch stärker zu unterdrücken.

»Es besteht kein Zweifel mehr: Sars-CoV-2 ist auf besondere Weise dazu befähigt, unsere Immunabwehr daran zu hindern, die Infektion in den Frühstadien zu erkennen und zu bekämpfen«, sagt Stern-Ginossar. Wenn das körpereigene Alarmsystem endlich doch anschlägt, ist die Virusmenge im Organismus bereits so groß geworden, dass die Proteine des Immunsystems den Blutkreislauf oft ungewöhnlich schnell fluten, was zu weiteren Schäden führt. Schon während der Anfangsphase der Pandemie stellten Mediziner fest, dass Covid-19-Patienten mit kritischem Verlauf nicht nur wegen des Virus selbst, sondern auch infolge einer überschießenden Immunreaktion schwer erkranken (siehe »Spektrum« März 2021, S. 44). Viele davon betroffene Patienten lassen sich erfolgreich mit Arzneistoffen behandeln, die die Immunreaktion abschwächen.

Sobald das Virus die Eiweißproduktion seiner Wirtszelle weitgehend übernommen hat, beginnt es, die Zelle tief greifend umzugestalten. Zunächst wandern einige neu gebildete virale Stachelproteine an die Zelloberfläche. Dort aktivieren sie einen Kalzium-Ionenkanal des Wirts, was zu molekularen Veränderungen auf der Außenseite der Lipidmembran führt. Infolgedessen verschmilzt die infizierte Zelle mit Nachbarzellen, die den ACE2-Rezeptor tragen, und es ent wickeln sich riesige Fusionsprodukte mit bis zu 20 Kernen. Diese so genannten Syncytien kennt man als Begleiterscheinung von HIV- und Herpes-Simplex-Virus-Infektionen. Sars-CoV-1 ruft sie dagegen nicht hervor, wie der Molekularbiologe Mauro Giacca vom King‘s College London betont, dessen Team entsprechende Forschungsergebnisse im Frühjahr 2021 veröffentlicht hat. Giacca vermutet, dass die Syncytien-Bildung für Sars-CoV-2 eine stabile Umgebung schafft, in der die Erreger zahlreiche Virionen produzieren können.

Dem Virus auf die Finger geschaut

Die Membranen des Virus und der Wirtszelle verschmelzen, nachdem das wirtseigene Enzym TMPRSS2 ein virales Stachelprotein geschnitten hat. Der Schnitt legt hydrophobe Aminosäuren des Spike-Proteins frei, die sich umgehend in die nächstgelegene Lipidmembran – nämlich jene der Wirtszelle – einbetten.

Eine weitere Arbeitsgruppe um Qiang Sun von der Chinesischen Akademie der Medizinischen Wissenschaften in Peking hat herausgefunden, dass Sars-CoV-2-infizierte Zellen manchmal sogar Syncytien mit Lymphozyten (körpereigenen Immunzellen) bilden. Mit Hilfe dieses Mechanismus entgehen viele Tumorzellen der Immunabwehr; von Viren war das bislang nicht bekannt. Offenbar kann das neue Coronavirus seine Wirtszellen dazu bringen, mit Spähern des Immunsystems zu verschmelzen und sich so seiner Entdeckung zu entziehen.

Im Zellinneren vollziehen sich ebenso große Veränderungen. Wie andere Coronaviren auch verwandelt Sars-CoV-2 das Endoplasmatische Retikulum (ER) – ein verzweigtes Kanalsystem flacher, membranumschlossener Hohlräume, die an der Herstellung und dem Transport von Proteinen mitwirken –, in blasenähnliche Gebilde mit Doppelmembranen. Diese Bläschen bieten vermutlich eine abgeschirmte Umgebung, in der sich die virale RNA gut vervielfältigen und in Proteine übersetzen lässt, aber das ist momentan nur eine Hypothese.

Auf der Suche nach neuen Medikamenten

Proteine, die an der Herstellung jener Bläschen beteiligt sind, könnten Angriffsziele für Arzneistoffe bieten, da sie für die Vermehrung des Virus notwendig zu sein scheinen.

Beispielsweise ist ein Wirtsprotein namens TMEM41B dafür erforderlich, mit Hilfe von Cholesterin und anderen Lipidverbindungen die Membranen des ER aufzuweiten, damit sämtliche Virusbestandteile hineinpassen. »Schaltet man TMEM41B aus, hat das weit reichende Folgen für den Infektionsverlauf«, sagt der Coronavirusexperte Vineet Menachery vom University of Texas Medical Branch in Galveston. Auch das virale Transmembranprotein Nsp3 könnte ein Ziel sein: Es bildet kronenähnliche Poren in den Doppelmembranen der Bläschen, die vom ER stammen.

Durch diese Öffnungen hindurch tritt neu gebildete Virus-RNA nach draußen, was sich durch einen Angriff auf Nsp3 vielleicht verhindern lässt.

Sars-CoV-2 gehört zu den membranumhüllten Viren. Die meisten derartigen Erreger fügen sich direkt am Rand der Wirtszelle zusammen und nehmen auf ihrem Weg nach draußen einen Teil der wirtseigenen Zellmembran mit.

Coronaviren verhalten sich diesbezüglich jedoch anders. Seit Jahren gibt es Hinweise darauf, dass sie die Zelle durch den Golgi-Apparat verlassen, ein Organell, das wie ein Postamt funktioniert, indem es Moleküle in Membranen verpackt und sie in andere Zellbereiche weiterleitet. Aus der Lipidmembran des Golgi-Apparats formt das Virus kugelige Hüllen, in denen neu gebildete Virionen zur Zelloberfläche reisen, wo sie ausgespuckt werden, erklärt die Virologin und Zellbiologin Carolyn Machamer von der Johns Hopkins University in Baltimore, Maryland.

Ende 2021 berichtete ein Team um die Zellbiologin Nihal Altan-Bonnet vom US National Heart, Lung, and Blood Institute in Bethesda (Maryland), sie hätten Coronaviren nachgewiesen, die ihre Wirtszellen über Lysosomen verlassen. Diese Organellen sind die »Mülleimer der Zelle« und vollgepackt mit Enzymen, die Zellbestandteile abbauen.

Nehme man dem Virus die Möglichkeit, seinem Wirt über den Golgi-Komplex zu entkommen, würden trotzdem kaum weniger infektiöse Virionen freigesetzt, sagt Altan-Bonnet. Das deute auf die Existenz eines weiteren Auswegs hin – eben, indem die Erreger hierfür Lysosomen kapern. Wissenschaftler testen derzeit, ob sich Hemmstoffe, die den lysosomalen Weg blockieren, als antivirale Medikamente eignen.

Eine Zelle durch den Golgi-Apparat oder über Lysosomen zu verlassen, ist langsamer und weniger effektiv als der direktere Austritt durch die Zellmembran. Niemand weiß, warum Sars-CoV-2 diesen umständlichen Pfad nimmt. Machamer vermutet, die Lipidzusammensetzung einer Hülle, die dem Golgi-Komplex oder einem Lysosom entstamme, sei für das Virus vorteilhafter als jene der Zellmembran. »Verstünden wir das besser, ergäben sich daraus sicher neue Ansätze für eine antivirale Behandlung.«

Während des Austritts aus der Wirtszelle bereitet ein Schnitt in einem fünf Aminosäuren langen Abschnitt den Erreger auf sein nächstes Ziel vor. Bei anderen Coronaviren sitzt an der Verbindungsstelle zwischen S1- und S2-Untereinheit des Stachelproteins eine einzige Aminosäure, nämlich Arginin; bei Sars-CoV-2 befinden sich dort fünf: Prolin, Arginin, Arginin, Alanin und Arginin. »Weil diese Struktur so ungewöhnlich ist, haben wir sie uns näher angeschaut, und in der Tat, sie spielt eine maßgebliche Rolle im Infektionsgeschehen«, sagt Pöhlmann. Im Mai 2020 berichteten seine Kollegen und er: Ein Wirtszellprotein namens Furin erkennt diese kurze Aminosäurekette und spaltet sie – und das trägt entscheidend zur Fähigkeit des Erregers bei, in menschliche Lungenzellen einzudringen.

Vorbereitender Schnitt schaltet Erreger für die nächste Infektion scharf

Sars-CoV-2 ist nicht das einzige bekannte Virus mit einer Furin-Spaltstelle; manche Vogelgrippeviren besitzen sie ebenso, erklärt die Virologin Wendy Barclay. Ihr Team hat mit einem Erregerstamm experimentiert, der diese Spaltstelle spontan verloren hatte. Frettchen, die mit jenem Stamm infiziert worden waren, schieden weniger Viruspartikel aus als die pandemisch zirkulierenden Sars-CoV-2-Linien, und sie übertrugen ihre Infektion nicht auf benachbarte Tiere. Eine andere Arbeitsgruppe um Anna Mykytyn von der Erasmus Universiteit (Niederlande) fand heraus, dass Coronaviren mit einer intakten Furin-Spaltstelle schneller in menschliche Atemwegszellen eindringen als solche ohne sie.

Vermutlich schneidet Furin die Stelle irgendwann während des Zusammenbaus der Virionen oder kurz vor deren Freisetzung. Hier könnte die Erklärung liegen, warum das Virus durch den Golgi-Apparat beziehungsweise über Lysosomen austritt, sagt Tom Gallagher, Virologe an der Loyola University Chicago in Illinois: »Es bevorzugt Organellen, in denen die Furin-Protease aktiv ist.« Die Bindestelle zwischen den Untereinheiten S1 und S2 zu durchtrennen, führt zu einer aufgelockerten Form des Stachelproteins, das dadurch während eines späteren Infektionsvorgangs für einen zweiten Schnitt durch TMPRSS2 zugänglich wird.

Jene zweite Spaltung legt dann die hydrophoben Aminosäuren frei, die sich in der nächstgelegenen Lipidmembran vergraben und so die Verschmelzung von Virus- und Zellmembran herbeiführen, wie Gallagher erläutert. Werden die viralen Stachelproteine nicht durch Furin vorgeschnitten, was durchaus vorkommt, reagieren sie nicht auf TMPRSS2 und gelangen, wenn überhaupt, nur über den langsamen endosomalen Weg in die Zelle hinein.

Die beiden Sars-CoV-2-Varianten Alpha und Delta besitzen veränderte Furin-Spaltstellen. Bei der Alpha-Variante ist Prolin durch Histidin ersetzt, was Fachleute als »P681H« bezeichnen; bei der Delta-Variante befindet sich an seiner Stelle ein Arginin (P681R). Beide Modifikationen machen die Aminosäurekette weniger sauer, weshalb Furin sie effektiver erkennt und schneidet, so Barclay. »Wir vermuten, dass sich das Virus dadurch leichter überträgt.«

Mehr Furin-Schnitte erzeugen mehr vorbehandelte Stachelproteine, die den Infektionsvorgang erleichtern. Bei Sars-CoV-1 zeigen sich weniger als 10 Prozent der Spikes entsprechend verändert, erläutert der Coronavirusexperte Vineet Menachery. Bei Sars-CoV-2 seien es bis zu 50 Prozent, bei dessen Alpha-Variante noch mehr – und bei der hochgradig übertragbaren Delta-Variante liege der Anteil bei über 75 Prozent.

In einer beispiellosen internationalen Zusammenarbeit haben Forscherinnen und Forscher binnen knapp zwei Jahren enorm viel über das neue Coronavirus herausgefunden. Der Erreger dürfte mittlerweile zu den am besten verstandenen der bisherigen Medizingeschichte zählen.

Und dennoch kratzen wir mit all unserem Wissen immer noch an der Oberfläche. Zu den wichtigsten Unbekannten gehört, wie viele ACE2-Rezeptoren jeweils Bindungen mit einem Stachelprotein eingehen; wann genau die Furin-Spaltstelle geschnitten wird; und wie viele Spikes für eine erfolgreiche Verschmelzung von Virus- und Zellmembran erforderlich sind. Die Fülle der Möglichkeiten ist riesig: Im April 2020 hat eine Arbeitsgruppe um David Gordon von der University of California, San Francisco, mindestens 332 Arten der Wechselwirkung zwischen Sars-CoV-2 und menschlichen Proteinen identifiziert.

Es ist nicht einfach, mit dem rasch mutierenden Virus Schritt zu halten. Die meisten seiner bisherigen Veränderungen haben sich darauf ausgewirkt, wie effektiv es sich verbreitet, und weniger darauf, wie sehr es dem Wirt schadet – darin stimmen die Experten überein. Das muss aber nicht zwangsläufig so bleiben. Deshalb wird es auch künftig eine wichtige Aufgabe der Fachleute sein, das Mutationsgeschehen im Blick zu behalten und neu auftauchende Varianten so schnell wie möglich aufzuspüren und zu untersuchen.

QUELLEN

Casalino, L. et al.: Beyond shielding: The roles of glycans in the Sars-CoV-2 spike protein. ACS Central Science 6, 2020

Gordon, G. et al.: A Sars-CoV-2 protein interaction map reveals targets for drug repurposing

Khaateb, J. et al.: Emerging Sars-CoV-2 variants of concern and potential intervention approaches. Critical Care 25, 2021

Thorne, L. G. et al.: Evolution of enhanced innate immune evasion by the Sars-CoV-2 B.1.1.7 UK variant. bioRxiv, doi. org/10.1101/2021.06.06.446826, 2021

Turoňová, B. et al.: In situ structural analysis of Sars-CoV-2 spike reveals flexibility mediated by three hinges. Science 370, 2020

© Springer Nature Limited www.nature.com Nature 595, S. 640–644, 2021