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FORSCHUNG AKTUELL:PHARMAZIE IMPFSTOFFSUCHE IM SCHNELLGANG


Spektrum der Wissenschaft - epaper ⋅ Ausgabe 7/2020 vom 20.06.2020

Bei der Entwicklung von Vakzinen gegen Covid-19 setzen immer mehr Firmen auf genbasierte Verfahren.


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Bildquelle: Spektrum der Wissenschaft, Ausgabe 7/2020

KOTO_FEJA / GETTY IMAGES / ISTOCK; BEARBEITUNG: SPEKTRUM DER WISSENSCHAFT

Als chinesische Wissenschaftler am 10. Januar 2020 das Erbgut eines mysteriösen, sich rapide ausbreitenden Virus veröffentlichten, bestätigte dies Dan Barouchs größte Sorge: Das Genom ähnelte dem des Coronavirus, das 2003 den Sars-Ausbruch (Severe Acute Respiratory Syndrome) verursacht hatte, wies aber auch markante Unterschiede auf. »Mir war sofort klar, dass niemand dagegen immun sein würde«, erzählt der Direktor des Center for ...

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... Virology and Vaccine Research am Beth Israel Deaconess Medical Center in Boston (USA).

Binnen weniger Tage begannen sein Labor ebenso wie dutzende andere auf der ganzen Welt mit der Suche nach Impfstoffen, um damit Milliarden von Menschen vor dem Virus Sars-CoV-2 zu schützen - der größten Herausforderung für die globale Gesundheit und den Wohlstand seit Ende des Zweiten Weltkriegs. Bis April 2020 waren es schon etwa 80 Unternehmen und Institute in 19 Ländern, die daran forschten. Statt auf traditionelle Vakzine, wie sie sich etwa bei der Grippe seit mehr als 70 Jahren bewähren, setzen die meisten Labore jetzt auf Gentechnik. Wie die Wissenschaftler hoffen, könnte ein erster Impfstoff bereits Anfang 2021 verfügbar sein - was unglaublich schnell wäre angesichts der Tatsache, dass es normalerweise Jahre bis Jahrzehnte dauert, bis ein Vakzin gegen einen neu aufgetretenen Erreger entwickelt und einsatzfähig ist. Selbst der im Eiltempo geschaffene Ebola-Impfstoff brauchte fünf Jahre, um alle Studien zu durchlaufen. Falls es den Forschern gelingen sollte, in einem Jahr ein sicheres und wirksames Mittel anzubieten, wäre das nach Barouchs Ansicht »die schnellste Impfstoffentwicklung der Geschichte«

Doch die Betonung liegt auf dem Wörtchen »falls«. Obwohl bereits mehrere genbasierte Substanzen gegen andere Viren entwickelt worden sind, ist bislang kein einziger für Menschen zugelassen.

Ein konventioneller Impfstoff besteht aus dem abgeschwächten Krankheitserreger oder Teilen von ihm (siehe »Entwicklung eines Impfstoffs gegen Viruserkrankungen«, rechts). Wird er in den Körper injiziert, erkennt das Immunsystem die viralen Moleküle und bildet gegen diese »Antigene« Antikörper, die den Erreger überall im Körper finden und neutralisieren können. Nach dieser Sensibilisierung behalten so genannte Gedächtniszellen des Immunsystems das Wissen, wie sich die Eindringlinge vernichten lassen, um so zukünftige Infektionen zu stoppen.

Bei einem neuen Erreger dauert die Impfstoffentwicklung viel zu lange

Dabei werden geschwächte Viren in der Regel in Hühnereiern - oder neuerdings auch in Säugetier- oder Insektenzellen - gezüchtet und die gewünschten Stücke daraus extrahiert. Es dauert mitunter vier bis sechs Monate, um so die richtigen viralen Antigene zu erhalten, die sich etwa bei der Grippe jedes Jahr verändern. Bei einem neu aufgetretenen Erreger können so durch zahlreiche Versuche mehrere Jahre ins Land ziehen - viel zu lange für einen Virusausbruch, der bereits pandemische Ausmaße angenommen hat.

Bei genbasierten Impfstoffen nutzen Forscher das Virusgenom, um einen Bauplan ausgewählter Antigene zu erstellen. Dazu injizieren sie virale DNA- oder RNA-Moleküle in menschliche Zellen, welche die genetische Information verwenden, um Virusantigene herzustellen, auf die wiederum das Immunsystem reagieren kann. Der Vorgang gleicht einer natürlichen Infektion: Da Viren sich nicht selbst reproduzieren können, kapern sie die Maschinerie einer Zelle, die daraufhin neue Erreger produzieren.

Praktisch alle Labore setzen bei der Impfstoffsuche gegen Sars-CoV-2 auf das so genannte Spike-Protein als Antigen. Wie ein Stachel ragt es von der Oberfläche des Coronavirus heraus und ermöglicht es dem Erreger, an eine menschliche Zelle anzudocken und in sie einzudringen. Es gibt drei Methoden, um ein Spike-Antigen zu entwerfen. Der erste Ansatz funktioniert über DNA-Plasmide. Diese kleinen, ringförmigen Moleküle haben sich in der Mikrobiologie schon lange als probates Hilfsmittel für den Austausch genetischer Informationen bewährt. Veterinärmedizinisch werden DNA-Plasmid-Impfstoffe bei Hunden, Schweinen oder Pferden eingesetzt, doch beim Menschen verzögerte sich bisher die Anwendung. Meist scheitert der Ansatz daran, dass die Vakzine nur schwer die schützende Zellmembran überwinden können, um so ihr Ziel im Innern zu erreichen. Neuerdings versuchen Forscher, mittels Elektroporation, also mit kurzen Stromstößen, Poren in der Zellmembran zu erzeugen, durch die der Impfstoff eindringen kann.

Das US-amerikanische Pharmaunternehmen Inovio begann vor einigen Jahren mit klinischen Studien für einen DNA-Plasmid-Impfstoff, der vor einem anderen Coronavirus - dem Erreger von Mers (Middle East Respiratory Syndrome) - schützen soll. Laut dem Vorstandsvorsitzenden Joseph Kim sind die Antikörperspiegel bei geimpften Personen »genauso gut oder besser als bei denjenigen, die sich (natürlich) von Mers erholt haben«. Die Firma will nun basierend auf diesem Plasmid einen Impfstoff gegen Sars- CoV-2 herstellen.

Bei DNA-Plasmid-Impfstoffen überträgt die Zelle den genetischen Bauplan auf zelluläre RNA, mit denen sie wiederum die Spike-Antigene herstellt. Dieser Schritt lässt sich jedoch überspringen, wenn man den Bauplan direkt als RNA liefert - der zweite Ansatz für genetische Impfstoffe. Dabei packen die Wissenschaftler die RNA in Lipide - Fettmoleküle, die leicht die Zellmembran passieren können - und injizieren das Ganze in den Körper. Wie bisherige Forschungsergebnisse zeigen, können solche RNA-Impfstoffe das Immunsystem möglicherweise intensiver als DNA-Plasmide zur Antikörperbildung mobilisieren. Da sie auch eine stärkere Immunität, also ein besseres Immungedächtnis zu erzeugen scheinen, benötigt man vergleichsweise geringere Dosen. Bei anderen Viruserkrankungen wie Tollwut, Aids oder Zika fanden bereits erste klinische Studien mit RNA-Impfstoffen statt. Die USamerikanische Biotechnologiefirma Moderna, das in Mainz ansässige Unternehmen BioNTech sowie die Tübinger Firma CureVac verwenden diesen Ansatz für Sars-CoV-2 (siehe hierzu das Interview in »Spektrum« Juni 2020, S. 25).


Sars-CoV-2 scheint nicht so schnell zu mutieren wie das Grippevirus


Allerdings erweist sich RNA als weniger stabil als DNA-Plasmide und wird im Körper durch normale Enzyme schnell abgebaut. Da ihnen im Gegensatz zu DNA-Plasmid-Impfstoffen Wärme stärker zusetzt, müssen RNAImpfstoffe tiefgefroren oder zumindest gekühlt aufbewahrt werden, was vor allem in ärmeren Ländern logistische Probleme machen dürfte.

Zusammen mit dem US-Pharmakonzern Johnson & Johnson verfolgt Dan Barouch und sein Team einen dritten Ansatz: Sie nutzen ein gewöhnliches Erkältungsvirus als Transportvehikel für den DNA-Bauplan. Nach Injektion infiziert dieser adenovirale Vektor menschliche Zellen und baut dadurch die fremde DNA ein. Adenoviren können zwar leicht in Zellen eindringen, allerdings werden einige von ihnen schnell vom menschlichen Immunsystem erkannt und attackiert. Barouch verwendet daher einen Virustyp, der sich nach bisherigen Erkenntnissen besser am Abwehrsystem vorbeischleichen kann. Da manche Experten befürchten, dass sich das Adenovirus im Körper vermehren und Krankheiten verursachen könnte, kreierte Barouchs Team ein künstliches Virus, das keine Kopien von sich selbst herstellen kann, da es hierfür eine Substanz benötigt, die im menschlichen Körper fehlt.

Testen, testen, testen

Hat sich die grundlegende Funktionalität eines Impfstoffs in Laborkulturen bestätigt, wird er an Tieren getestet, um festzustellen, ob er eine Immunantwort auslöst. Als Nächstes folgt der Test an Menschen: zuerst in kleinen Gruppen, um Sicherheit und Nebenwirkungen zu überprüfen, dann in immer größeren, um zu sehen, wie gut er wirkt. Inovio testet sein DNA-Plasmid bereits seit dem 6. April 2020, nur drei Monate nach der Veröffentlichung des Sars-CoV-2-Genoms, in kleinem Maßstab an menschlichen Probanden. Moderna begann sogar schon am 16. März mit ersten Studien am Menschen für seinen RNA-Impfstoff. Und am 22. April genehmigte das in Deutschland zuständige Paul-Ehrlich- Institut BioNTech, erste klinische Studien mit etwa 200 gesunden Erwachsenen durchzuführen, die RNA als Corona-Impfstoff erhalten.

Auch wenn seit dem Ausbruch der Corona-Epidemie viel weniger Zeit bis zum Beginn der klinischen Tests verstrichen ist als bei herkömmlichen Impfstoffen, ist keineswegs garantiert, dass die weiteren Studien mit gentechnisch hergestellten Vakzinen nicht ebenfalls Jahre in Anspruch nehmen werden. Glücklicherweise scheint Sars-CoV-2 nicht so schnell zu mutieren wie das Grippevirus, so dass ein wirksamer Impfstoff, wenn er erst einmal entwickelt ist, für lange Zeit Schutz bieten könnte.

Die neu entwickelten Vakzine können jedoch auch eine Schattenseite bergen: das Antibody Dependent Enhancement. Demnach besteht die Gefahr, dass ein Impfstoff die Symptome von Covid-19, der von Sars-CoV-2 verursachten Krankheit, unbeabsichtigt verschlimmern könnte. So traten bei Frettchen, denen 2004 ein experimenteller Sars-Impfstoff verabreicht wurde, gefährliche Entzündungen auf. Allerdings ließ sich laut Joseph Kim von Inovio bei Menschen, die mit dem Impfstoff behandelt wurden, keine solche Krankheitsverstärkung beobachten. Doch die Substanz wurde nie an größeren Probandenzahlen getestet, weil der Sars-Ausbruch - bei dem etwa 8000 Menschen in fast 30 Ländern erkrankten - nach einem Jahr verebbte

Die Firmen beschleunigen die Entwicklungszeit für einen Sars-CoV-2- Impfstoff, indem sie ihre Substanzen an mehreren Tierarten gleichzeitig sowie parallel an einer kleinen Zahl menschlicher Probanden testen. Gewöhnlich erfolgen solche Studien nacheinander, um sicherzustellen, dass nur wenige Nebenwirkungen auftreten und dass das Immunsystem wirksam anspringt. Doch der Zeitdruck rechtfertigt ein höheres Risiko.

Um die Welt vor Covid-19 zu schützen, bedarf es enormer Produktionskapazitäten. Die DNA-Plasmid- und RNA-Impfstoffe wurden noch nie in einer Stückzahl von Millionen Dosen hergestellt, und kleinere Firmen besitzen solche Kapazitäten überhaupt nicht. Laut Barouch verläuft die Entwicklung genbasierter Impfstoffe zwar zunächst zeitaufwändig, die Produktion lasse sich aber dann »schnell hochskalieren«.

Nach Ansicht der Virologin Brenda Hogue von der Arizona State University gilt derzeit noch kein Prototyp eines Impfstoffs als klarer Favorit. Aber die Schnelligkeit der genetischen Forschung und das Engagement der Firmen ermutigen sie: »Ich bin sehr optimistisch.«

Charles Schmidt ist Wissenschaftsjournalist in Portland (USA) und schreibt hauptsächlich über Themen zu Gesundheit und Umwelt.