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GESCHÜTZT AUF LEBENSZEIT


Spektrum der Wissenschaft - epaper ⋅ Ausgabe 8/2021 vom 17.07.2021

MEDIZIN

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Bildquelle: Spektrum der Wissenschaft, Ausgabe 8/2021

FESTUNG MENSCH Ohne Immunsystem würden wir von Fremdorganismen überrannt. Unsere Körperabwehr sorgt dafür, dass das nicht geschieht.

Wie unser Gehirn kann auch unsere Körperabwehr frühere Erfahrungen abrufen. Das funktioniert bei beiden im Prinzip ähnlich – wir durchleben ein Ereignis und speichern die Erinnerung daran in einem Gedächtnis, aus dem sie sich später abrufen lässt. Allerdings muss man das Ereignis dazu erst einmal überstanden haben.

Bevor es Schutzimpfungen gegen Krankheitserreger gab, war der Erwerb eines Immungedächtnisses eine gefährliche Angelegenheit. Es gelang keinesfalls immer, die Begegnung mit dem jeweiligen Krankheitserreger beziehungsweise die von ihm ausgelöste Erkrankung zu überleben. Im Fall einer Genesung hatten die Patienten eine Widerstandsfähigkeit erhalten, die sich mit einer Narbe vergleichen lässt, welche von einer Verletzung zurückgeblieben ist. Dagegen spannen die heute verfügbaren Impfungen auf viel sicherere Weise einen Schutzschirm gegen potenziell tödliche Mikroorganismen auf. Sie ...

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... ermöglichen es unserer Körperabwehr, sich an fremde Eindringlinge zu erinnern, ohne je dem Risiko einer natürlichen Infektion ausgesetzt gewesen zu sein.

Über lange Zeit war das Immungedächtnis allerdings ein Rätsel. So gut wie alle Zellen des Körpers sterben irgendwann ab und werden durch neue ersetzt. Bei Lymphozyten beispielsweise, wichtigen Blutzellen des Immunsystems, beträgt die Lebensdauer mitunter nur Tage bis Wochen. Wie kann sich unsere Körperabwehr dann 50 Jahre oder sogar länger an Begegnungen mit Keimen erinnern?

Ich möchte hier zwei Geschichten erzählen, eine gesellschaftlich-historische und eine biologische. Die großen Seuchen der zurückliegenden beiden Jahrhunderte bis hin zur aktuellen Covid-19-Krise wurden meist von Viren verursacht. Sie ließen sich mit Hilfe von Impfungen bekämpfen – der wohl größten Errungenschaft der Medizin. Vakzine begleiten uns schon seit mehr als 200 Jahren, und dennoch ist ihr Potenzial längst nicht ausgereizt, wie die aktuellen Entwicklungen rund um das neue Coronavirus belegen. An Impfstoffen lässt sich zeigen, was wir über die Immunab- wehr im Allgemeinen und über die Eindämmung von Covid-19 im Besonderen gelernt haben.

AUF EINEN BLICK FASZINIERENDES KÖRPERGEDÄCHTNIS

1Verheerende Krankheiten, die einst unzählige Menschenleben forderten, stellen dank Schutzimpfungen heute praktisch keine Bedrohung mehr dar.

2Unser Immunsystem erinnert sich mitunter lebenslang an frühere Erreger oder Impfbestandteile. Wie das funktioniert, lässt sich mit Hilfe von molekularen Markierungen aufklären.

3Die Körperabwehr besteht aus vielen Akteuren, die auf unterschiedliche Weise zum Immunschutz beitragen. Ihre jeweilige Rolle zu verstehen, ist wichtig, um wirksame Impfstoffe zu entwickeln.

Das Immunsystem der Säugetiere stützt sich auf ein Arsenal spezialisierter Zellen, die von Stammzellen hervorgebracht werden. Es untergliedert sich in die angeborene sowie die adaptive oder erworbene Immunantwort (siehe »Spektrum« März 2021, S. 44). Letztere schießt sich im Lauf des Lebens auf spezifische Keime ein, mit denen sie in Kontakt kommt, und lässt sich ihrerseits in zwei Arme unterteilen (siehe »Zwei Arme des Immunsystems« S. 21). Zur so genannten humoralen Komponente der adaptiven Immunabwehr gehören B-Zellen: weiße Blutkörperchen, die Proteine namens Antikörper freisetzen. Antikörper kann man sich wie Lenkraketen mit einem Sucherkopf vorstellen, die die B-Zellen auf Krankheitserreger abfeuern. Sie koppeln gezielt an bestimmte Strukturen (Antigene) des jeweiligen

LÄCHERLICH GEMACHT

In England kamen Schutzimpfungen zu Beginn des 19. Jahrhunderts auf – und wurden von Anfang an politisch ausgeschlachtet. Die Karikatur aus dem Jahr 1802 zeigt den Arzt Edward Jenner, der erstmals das Kuhpockenvirus als Vakzin gegen die (menschlichen) Pocken einsetzte. In der dargestellten Szene verletzt er eine ängstliche Frau mit einem Messer, während ringsherum geimpfte Menschen zu sehen sind, denen rinderähnliche Missbildungen wachsen.

Keims und machen diesen entweder direkt unschädlich oder leiten seine Vernichtung durch andere Immunzellen ein. Der zweite Arm der erworbenen Immunabwehr, die zellvermittelte Immunantwort, funktioniert mit Hilfe eines weiteren Typs von Blutzellen, der T-Lymphozyten. Diese erkennen ebenfalls spezielle Antigene, bekämpfen sie aber auf erheblich komplexere Weise.

Genauso wie natürliche Infektionen aktivieren Impfungen beide Arme der adaptiven Immunabwehr. Welche Rolle dabei jeweils die B- und die T-Zellen spielen, unterscheidet sich von Impfstoff zu Impfstoff und von Erreger zu Erreger.

Die von B-Zellen produzierten und ausgeschütteten Antikörper zirkulieren im Blutkreislauf und greifen dort körperfremde Strukturen an. T-Lymphozyten hingegen spielen oft eine Schlüsselrolle beim Bekämpfen infektiöser Prozesse, die sich innerhalb unserer Zellen abspielen. Die beiden Systeme ergänzen sich, denn Antikörper können nicht ins Zellinnere eindringen, um dort Viren oder Bakterien zu attackieren; T-Lymphozyten dagegen erkennen Körperzellen, die fremde Moleküle wie virale Proteine enthalten, und zerstören sie. Diese Mechanismen sind wichtig, wenn man verschiedene Ansätze der Impfstoffentwicklung gegen Covid-19 betrachtet und vergleicht.

Es existieren mehrere Untertypen von T-Lymphozyten mit unterschiedlichen Funktionen. Die so genannten Effektor-T-Zellen teilen sich rasch und attackieren eindringende Keime auf verschiedene Arten, sterben aber recht bald ab.

Dem Immungedächtnis auf der Spur

Bei einer Zellteilung verdoppelt sich die DNA im Kern; das neu gebildete Erbmaterial verteilt sich auf die Tochterzellen und bleibt über deren gesamte Lebensdauer erhalten. Gibt man während der Teilung Deuterium( 2 H)-haltige Glukose beziehungsweise schweres Wasser hinzu (im Bild rot), werden Atome dieses Isotops in den neu entstehenden DNA-Strang eingebaut und etikettieren ihn damit. Die Markierungen gehen wieder verloren, wenn die Tochterzellen sterben und ihr Erbmaterial zerfällt. Teilen sich die Zellen hingegen später und verteilt sich ihr Erbgut dabei auf die nächste Generation, werden die markierten DNA-Bausteine entsprechend verdünnt. Indem man ermittelt, wie sich die Menge der DNA- Marker in einer Zellpopulation zeitlich entwickelt, kann man etwas über die Lebensdauer der Zellen herausfinden.

Es gibt auch langlebigere Varianten, die Gedächtnis-T-Zellen, die im Körper verweilen und Krankheitserreger bei späteren Begegnungen wiedererkennen. Deren Geheimnisse zu lüften, war mein ursprünglicher Antrieb, in das Forschungsgebiet einzusteigen – inmitten einer Viruspandemie, der Millionen Menschen zum Opfer fielen.

Die Ressourcen der Körperabwehr erschöpft

In den 1990er Jahren war Aids die größte globale Gesundheitskrise. Der Arzt und Virologe David Ho, der heute am Aaron Diamond Aids Research Center in New York City arbeitet, hat maßgeblich dazu beigetragen, den Mechanismus der Erkrankung zu verstehen. Er postulierte, dass von dem Erreger HIV (Humanes Immundefizienz-Virus) infizierte T-Zellen rasch untergehen, was allmählich die Ressourcen der Körperabwehr erschöpft und letztlich zu Immunschwäche führt. Entsprechend dieser Erkenntnis konzentrierten sich die behandelnden Mediziner schon bald darauf, die Vermehrung des Virus im Körper so weit wie möglich zu unterdrücken, um den Zusammenbruch der körpereigenen T-Zell-Reserven zu verhindern.

Es gab damals aber keine direkten Daten zur Lebensdauer von T-Lymphozyten beim Menschen, egal ob mit HIV infiziert oder gesund. Zellteilungs- und Sterberaten ließen sich zu jener Zeit nicht verlässlich messen, weil es dafür keine hinreichend sicheren und genauen Methoden gab. Dieser Mangel an Evidenz bewegte mich dazu, selbst auf dem Gebiet zu forschen.

Ich brachte ein wenig Vorerfahrung mit, denn ich hatte schon seit einiger Zeit untersucht, wie sich die Teilungsrate von Körperzellen im lebenden Menschen messen lässt. Zudem befasste ich mich mit dem Glukosestoffwechsel in der menschlichen Leber. Von besonders großem Interesse schien mir die Frage zu sein, wie viel von der Glukose, die die Leber freisetzt, aus Vorläufersubstanzen erzeugt wird, die nicht zu den Kohlenhydraten zählen. Eines Tages kam mir schlagartig die Idee, dass es mit Hilfe von Zuckermolekülen möglich sein müsste, Zellteilungs- und Zelltodereignisse nachzuverfolgen.

Um etwas über die Lebensdauer eine Zelle zu erfahren, markiert man am besten zelleigene Moleküle, die zusammen mit ihr entstehen und während ihrer gesamten Existenz erhalten bleiben. Die einzige Substanz, die diese Anforderung erfüllt, ist die DNA im Zellkern. Proteine, Lipide, Kohlenhydrate und andere Moleküle werden ständig erneuert, die DNA hingegen entsteht unmittelbar vor dem Tei-

DAS TEMPO HERAUS- NEHMEN Immunzellen mit Deuterium z u markieren und nachzuverfolgen, lässt sich dazu nutzen, um die Lebensdauer verschiedener T-Zell- Typen bei Aidspatienten zu messen – vor und nach einer antiviralen Therapie. Steil ansteigende Kurven repräsentieren eine hohe Teilungs- und Entstehungsrate; ein starker Abfall steht für den massenhaften Untergang von Zellen. Flache Kurven dagegen zeigen Langlebigkeit an. Eine antivirale Therapie vermindert die Geburts- und Sterberaten der T-Lymphozyten, bremst so ihren übermäßig schnellen Umsatz und ermöglicht es, dass langlebige Exemplare ein Immungedächtnis ausbilden.

lungsereignis, das die neue Zelle hervorbringt, und bleibt dann bis zu ihrem Untergang im Kern. »Neue Kern-DNA« bedeutet automatisch »neue Zelle« – und wenn diese stirbt, verschwindet die DNA wieder.

Die DNA ist ein langer Doppelstrang aus Untereinheiten, die den Zucker Desoxyribose ebenso wie Purin- und Pyrimidinbasen und Phosphatreste enthalten. Wenn eine Zelle stirbt, werden die Basenanteile ihrer DNA-Stränge manchmal, aber nicht immer von anderen Zellen wiederverwertet, um neue DNA aufzubauen. Wissenschaftler haben versucht, Entstehung und Tod von Zellen nachzuverfolgen, indem sie deren Nukleinsäurebasen markierten. Doch die Ergebnisse waren chaotisch und schwer zu interpretieren. Die Desoxyribose dagegen stammt verlässlich aus Glukosemolekülen, wird jedes Mal neu aus diesen hergestellt und nicht recycelt. Teilt sich eine Zelle, wandelt sie Glukose in Desoxyribose um, die zum Aufbau neuer DNA dient. Das ist ein wichtiger Grund, warum Krebszellen, die sich rasch vervielfältigen, viel Traubenzucker benötigen. Manche Methoden der Krebsdiagnose nutzen das aus, etwa PET- Scans (Positronen-Emissions-Tomografie), die mit radioaktiv markierten Glukoseeinheiten arbeiten.

Unsere Erbsubstanz ist allerdings der schützenswerteste Bestandteil unserer Körperzellen, deshalb kommt es nicht in Frage, sie mit potenziell schädlichen Markierungen zu versehen. Meine Kollegen und ich hatten daher die Idee, Glukose mit Deuterium zu etikettieren, einem natürlichen Isotop des Wasserstoffs, das keine radioaktive Strahlung aussendet, aber eine relativ hohe Atommasse aufweist, da es im Kern ein Neutron besitzt. Mit Hilfe von Deuteriummarkierten Glukosemolekülen, so der Plan, könnten wir messen, wie viel neu hergestellte Desoxyribose die gesammelte DNA einer Zellpopulation enthält. Das würde uns eine Aussage darüber erlauben, welcher Anteil dieser Zellen aus kürzlich zurückliegenden Teilungen hervorgegangen ist und wie hoch somit ihre mittlere Lebensdauer ist. Damit hatten wir ein Werkzeug an der Hand, um die Entstehungs- und Sterberaten von menschlichen T-Lymphozyten zu ermitteln.

T-Zellen lassen sich über spezifische Proteine auf ihrer Oberfläche identifizieren. Es war damals aber nicht möglich, anhand dieser Eiweiße die kurzlebigen Effektorvon den langlebigen Gedächtniszellen zu unterscheiden. Als meine Mitarbeiter und ich die DNA von gesunden T-Lymphozyten mit Deuterium-haltiger Glukose markierten und die Lebensdauer der Zellen bestimmten, erhielten wir zwei deutlich verschiedene Messkurven, die klar erkenn - bar die Effektor- beziehungsweise die Gedächtniszellen repräsentierten. Das war eine schöne Bestätigung dafür, wie leistungsfähig unser Ansatz ist. Als wir die Methode nutzten, um die T-Zellen von Aidskranken zu untersuchen, stellten wir fest, dass deren Organismus nur eingeschränkt in der Lage ist, langlebige T-Zellen hervorzubringen. Gemeinsam mit Mike McCune von der University of California in San Francisco und David Ho zeigten wir: Eine antivirale Therapie führt bei den Betroffenen dazu, dass kurzlebige T-Lymphozyten weniger oft untergehen und mehr langlebige Zellen entstehen. Das war eine bedeutsame Erkenntnis, die zur Entwicklung erfolgreicher Aidsbehandlungen beitrug.

Medizinische Behandlung verschafft den weniger aggressiven Erregern einen Vorteil

Die antivirale Therapie führte nämlich bei vielen Aidspatienten zu einer gemischten Reaktion: einer unvollständig blockierten Virusreplikation bei gleichzeitig erhöhten T-Zell-Zahlen. Was das klinisch zu bedeuten hat, darüber gingen damals die Ansichten auseinander. Manche Mediziner neigten zu der Interpretation, die Behandlung müsse fortgesetzt werden, da sich die Zahl der T-Lymphozyten verbessert habe. Andere meinten, die Medikamente könnten den Erreger offenbar nicht vollständig kontrollieren und verursachten Nebenwirkungen; der Eingriff müsse folglich abgebrochen werden. Zusammen mit Steven Deeks und Robert Grant von der University of California in San Francisco zeigte mein Team: Die T-Zellen wiesen bei behandelten Patienten beinahe normale Entstehungs-und Sterberaten auf, obwohl die Arzneistoffe das Virus nicht vollständig unterdrückten. Der Erreger beeinflusste also die mittlere Lebensdauer der T-Lymphozyten offenbar nicht nennenswert, obgleich er vorhanden und aktiv war. Wir folgerten daraus, dass die antivirale Therapie den nicht so aggressiven Virusstämmen einen Selektionsvorteil verschafft: Sie büßen ihre Zerstörungskraft großteils ein, um dadurch weniger empfindlich gegenüber der Behandlung zu werden.

Weitere Untersuchungen bestätigten das; ein Fortsetzen der Therapie trotz unvollständiger Virusblockade hat sich klinisch als der richtige Ansatz erwiesen.

Heute, 25 Jahre später, hält ein anderes Virus die Welt in Schach – und wieder stehen die T-Zellen im Fokus, diesmal im Zusammenhang mit Impfstoffen. Um die derzeitige Situation besser einordnen zu können, ist es nützlich, sich die bemerkenswerte Geschichte der Schutzimpfungen und die Funktionsweise verschiedener Vakzine vor Augen zu führen.

Auf alten Friedhöfen in den USA, wo sich Gräber aus früheren Jahrhunderten erhalten haben, fallen häufig die kleinen Grabsteine für Kinder ins Auge, die sich um die ihrer Eltern scharen. Noch im 19. Jahrhundert starben zwischen 40 und 50 Prozent der Kinder, bevor sie die Pubertät vollendet hatten – meist an Infektionskrankheiten. Das blieb bis weit ins 20. Jahrhundert hinein so. Keine der damals so tödlich wütenden Krankheiten bereitet uns heute mehr Sorgen. Ihre praktisch vollständige Eindämmung mit Hilfe von Impfstoffen ist fast zu schön, um wahr zu sein. Zwischen 2004 und 2006 gab es in den USA keinen einzigen Todesfall durch Diphtherie, Masern, Kinderlähmung (Polio), Röteln, Mumps oder Pocken. In Deutschland kommen Pocken und Polio-Fälle seit Jahrzehnten nicht mehr vor; die Röteln gelten hier zu Lande als weitgehend eliminiert, und auch Mumps- und Diphtherie-Tote wurden in den zurückliegenden Jahren laut Robert Koch-Institut nicht mehr gemeldet. Berücksichtigt man den Anstieg der Bevölkerungszahl in den USA, retten Impfun- gen dort derzeit pro Jahr mehr als 100 000 Kinderleben. Anders ausgedrückt: Gäbe es die Schutzimpfungen nicht, läge die Zahl der jährlichen Todesfälle unter Kindern heute sechsmal so hoch.

SPUR DES TODES Viele Kinderkrankheiten, die früher weit verbreitet waren und oft tödlich endeten, spielen heute praktisch keine Rolle mehr. Die Grafik zeigt jeweils das Jahr der meisten Todesfälle unter Kindern in den USA.

SIEGESZUG DES WISSENS Mit wachsendem Verständnis davon, wie Erreger und Immunsystem zusammenwirken, gelingt es immer schneller, wirksame Impfstoffe gegen neu auftauchende Krankheitskeime zu entwickeln.

Vakzine haben es ermöglicht, verheerende Krankheiten, die früher Angst und Schrecken verbreiteten, nahezu vollständig zurückzudrängen — ein beispielloser Erfolg. Schon ein kurzer geschichtlicher Rückblick führt uns ihre enorme gesellschaftlich-politische Bedeutung vor Augen. Manche dieser Impfstoffe wirken hauptsächlich über Antikörper, andere eher über T-Zellen.

Diphtherie

Viele jüngere Ärzte kennen Diphtherie nur noch aus dem Lehrbuch. Seit 2004 wurden in den gesamten USA nur zwei Fälle gemeldet. Bevor es die Schutzimpfung gab, verzeichneten Mediziner dort allein im Jahr 1921 rund 206 000 Fälle; die Zahl der Kinder, die daran starben, erreichte mit mehr als 15 000 damals ihren Höchststand. In Deutschland liegt die Zahl der jährlich übermittelten Krankheitsfälle seit Jahren im niedrigen zweistelligen Bereich.

Beim Verursacher des Leidens handelt es sich um das Bakterium Corynebacterium diphtheriae. Hauptsächlich von Diphtherie betroffen sind Kinder im Alter bis zu fünf Jahren, von denen etwa jedes fünfte die Krankheit nicht überlebt. Der Erreger befällt Nase und Rachen, wird durch Tröpfcheninfektion (Husten, Niesen, Sprechen) oder direkten Kontakt leicht übertragen und produziert einen Giftstoff, der die Proteinsynthese im Körper blockiert und jene Zellen abtötet, die den Rachen auskleiden. Es bildet sich eine dicke Schicht abgestorbenen Materials, die den Atemweg verengt und oft zu einem grausamen Erstickungstod führt – daher die Bezeichnungen »Halsenge« und »Würgeengel der Kinder«.

Es gibt zahlreiche Horrorgeschichten rund um die Diphtherie. So besuchte im Jahr 1903 die Familie O’Marra eine Beerdigung in Hartford, Kansas. An der Veranstaltung nahm ein Cousin teil, der vermutlich symptomlos infiziert war und den Erreger an die anderen weitergab. Innerhalb von acht Tagen starben sechs von neun Kindern der O’Marras. Ein ortsansässiger Arzt verabreichte den verbliebenen drei sowie der Mutter ein noch heute gängiges Diphtherie-Gegengift; dennoch erlagen später zwei weitere Kinder der Krankheit. Die vormals elfköpfige Familie war auf drei Personen geschrumpft.

Der Diphtherie-Impfstoff richtet sich nicht gegen das Bakterium selbst, sondern dessen Toxin. Er stimuliert die Produktion von Antikörpern, die sich spezifisch an den Giftstoff binden und ihn neutralisieren. Im Jahr 1901 ging der erste Nobelpreis für Physiologie oder Medizin an den deutschen Immunologen Emil von Behring für die Entdeckung der Serumtherapie. Die Behandlung erfolgte mit Antikörpern, die aus dem Blut von Pferden gewonnen wurden, nachdem die Tiere das Diphtherie-Toxin gespritzt bekommen hatten. Dieses so genannte Antiserum erwies sich als hochwirksam, indem es die Symptome zuverlässig unterband; freilich musste zuvor die Krankheit korrekt diagnostiziert worden sein.

Langlebige Gedächtnis- T-Zellen

Menschliche Versuchsteilnehmer erhielten einen Gelbfieber-Impfstoff, der lang anhaltende Immunität erzeugt, und tranken an den folgenden 14 Tagen jeweils eine vorgegebene Menge an schwerem Wasser ( 2 H 2 O). Der blau eingefärbte Bereich in dem Diagramm zeigt die zunehmende Anreicherung von Deuterium-Markierungen in neu entstandenen, Gelbfieber-spezifischen zytotoxischen T-Zellen, die während der ersten 28 Tage nach der Impfung aus dem Blut der Probanden gewonnen wurden. Die dargestellten Messkurven erfassen das zeitliche Überleben der markierten T-Lymphozyten in verschiedenen Patienten. In dem Maß, in dem die Zellen absterben, sinkt die Anreicherung der Markierungen wieder; die mittlere Halbwertszeit dieses Vorgangs betrug etwa 460 Tage. Die Teilungsrate der markierten Zellen lag bei unter Eins pro Jahr. Zusammengenommen zeigen diese Ergebnisse: In den ersten beiden Wochen nach der Impfung erfolgte eine intensive Vermehrung von T-Lymphozyten, bei der Gelbfieber-spezifische Zellen entstanden, die sich als bemerkenswert langlebig erwiesen.

Pocken – und ein Geschenk von Kühen

Mit einer Sterblichkeitsrate von 30 bis 50 Prozent galten die Pocken einst als weltweit tödlichste Infektionskrankheit. Die Erkrankung wird von Viren verursacht und hauptsächlich mittels Husten oder Niesen durch die Luft übertragen, ebenso durch Körperflüssigkeiten, Kleidung oder Bettwäsche. Von europäischen Siedlern in die Neue Welt gebracht, tötete sie schätzungsweise 30 Prozent der amerikanischen Ureinwohner; mitunter fielen ihr ganze Dörfer und Stämme zum Opfer. Fast jede Siedlerstadt hatte ihren eigenen Pocken-Friedhof. Bei Ausbrüchen kam es vor, dass komplette Städte unter Quarantäne gestellt wurden.

Bei Kühen verlaufen entsprechende Infektionen milder. Sie können Menschen zwar mit dem Kuhpocken-Virus infizieren, was bei diesen aber nur relativ leichte Symptome auslöst. Melkerinnen, die an Kuhpocken erkrankten, bekamen typischerweise Pusteln an Händen und Armen. Als der englische Landarzt Edward Jenner zufällig eine Milchbäuerin erzählen hörte, wie froh sie sei, einen solchen Infekt gehabt zu haben, da sie nun keine hässlichen Pocken-Narben im Gesicht bekäme, brachte ihn das auf eine Idee. Im Jahr 1796 entwickelte er den Ansatz, gesunden Menschen den Eiter aus Kuhpocken-Pusteln zu injizieren – mit dem Ziel, diese Personen resistent gegen die menschliche Variante der Erkrankung zu machen. Aus heutiger Sicht war das eine rabiate und erstaunlich unethische Methode, aber sie erwies sich als wirksam: Der Kontakt mit dem Kuhpocken-Material verhinderte Krankheitsfälle durch den menschlichen Erreger. 1801 veröffentlichte Jenner seine Erkenntnisse unter dem Titel »On the Origin of the Vaccine Inoculation« (sinngemäß »Über das Entstehen der Vakzin- Einbringung«). Der Begriff »Vakzin« bezog sich auf das lateinische Wort »vacca« für Kuh. Der Landarzt prophezeite, seine Methode würde letztlich zur Auslöschung der Pocken, der wohl grausamsten Geißel der Menschheit, führen.

Jenners Entdeckung machte ihn weltberühmt; politisch jedoch waren Impfungen von Anfang an ein aufgeladenes Thema. Kirchenleute warnten davor, sich mittels Vakzinierung in die »göttliche Schöpfung« einzumischen. Die Überschreitung der Artenbarriere wurde kritisiert (als hätte der Mensch nicht seit Jahrtausenden ständig tierische Produkte verzehrt und sich überall mit tierischen Erzeugnissen umgeben). Mancher Politiker bezeichnete die Impfung gar als »schmutzige Hexerei«. Allein: Sie rettete Leben, und zwar in unvorstellbarer Zahl. An den Pocken starben im 20. Jahrhundert schätzungsweise 300 Millionen Menschen, doch seit 1979 gab es weltweit dank der Schutzimpfung keinen einzigen bekannten Fall mehr. Damit hatte sich Jenners Prophezeiung bewahrheitet.

Dauerhaft geschützt

Wie können Impfungen eine solche Wirkung entfalten? Sind dieselben Immunzellen, die das Vakzin aktiviert hat, noch Jahrzehnte später vorhanden? Oder übergeben Gedächtniszellen ihre »Erinnerung« kontinuierlich an jene Zellen, die sie ersetzen? Um herauszufinden, wie das Immungedächtnis viele Jahre lang intakt bleibt, mussten wir weitere fortschrittliche Techniken hinzuziehen. Eine davon widmete sich der Frage, wie sich die starke Spezialisierung von Immunzellen erfassen lässt und wie man T-Zellen isolieren kann, die auf spezifische Fremdmoleküle reagieren, etwa auf virale Antigene.

T-Lymphozyten prüfen andere Körperzellen daraufhin, welche Antigene diese auf ihrer Außenseite präsentieren. Dazu zerlegen jene Zellen Eiweiße aus ihrem Inneren in kleinere Fragmente, befördern sie an ihre Oberfläche und lassen sie dort von einem Ensemble aus Proteinen, dem Haupthistokompatibilitätskomplex (MHC), quasi ausstellen. Erkennt ein T-Lymphozyt die derart dargebotenen Proteinbruchstücke als fremd — etwa weil es sich um Elemente eines Virus handelt —, wird er aktiv und löst eine Immunantwort aus.

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Untersuchen lässt sich der Vorgang mit Hilfe von künstlich hergestellten »Tetrameren«, das sind Molekülkomplexe aus vier MHC-Bestandteilen und dem jeweils interessierenden Eiweißfragment. Diese gibt man in Teströhrchen zu T-Lymphozyten, die aus der Blutprobe eines Versuchsteilnehmers stammen. Falls darunter T-Zellen sind, die spezifisch auf das Proteinfragment ansprechen, lassen sie sich mit der Methode erkennen und sammeln.

Zudem benötigten wir ein Verfahren, um langlebige Zellen wie Gedächtnis-T-Lymphozyten in menschlichen Proben zu markieren und über größere Zeiträume zu verfolgen. Die Markierung mit Deuterium-haltiger Glukose ist teuer und unpraktisch, wenn es um mehr als Tage oder Wochen geht. Zur Lösung dieses Problems trug wieder maßgeblich eine fachübergreifende Zusammenarbeit bei.

Wissenschaftler wie Joe Katz, Bernie Landau und Harlan Woods hatten in den 1950er und 1960er Jahren gezeigt, dass es bei jedem Schritt des Glukosestoffwechsels zum Austausch von Wasserstoffatomen zwischen dem Zucker und dem Wasser im Körper kommt. Daraus folgte eine Idee, die ich faszinierend fand: Die Analyse des spezifischen Wasserstoff-Markierungsmusters eines Moleküls verrät uns etwas darüber, woher dieses Molekül stammt und wann der komplexe Körperstoffwechsel es hervorgebracht hat. Ich erkannte, dass sich die Desoxyribose der DNA, die der Stoffwechsel aus Glukose erzeugt, mit Wasserstoff aus Körperflüssigkeiten etikettieren lässt.

Dieser Ansatz war ein Durchbruch. Er bedeutete, dass wir mit Hilfe von schwerem Wasser verschiedene T-Zell- Typen kennzeichnen, ihr Schicksal verfolgen und ihre Lebensdauer ermitteln konnten. Schweres Wasser enthält statt der üblichen Wasserstoffatome Deuterium. Das Isotop ist durch das zusätzliche Neutron im Kern massereicher als normaler Wasserstoff, hat aber die gleiche elektrische Ladung und zeigt das gleiche chemische Verhalten. Schwe- res Wasser lässt sich somit gefahrlos über Wochen und Monate hinweg täglich trinken und muss nicht intravenös verabreicht werden.

All diese Techniken ermöglichten es uns, endlich die Frage anzugehen, wie Impfstoffe unser Immungedächtnis auf Jahrzehnte hinaus prägen können. Und die Ergebnisse waren weit interessanter, als wir gehofft hatten!

Ein Vakzin gegen Gelbfieber

Der bislang einzige Nobelpreis für die Entwicklung eines antiviralen Impfstoffs ging 1951 an den US-amerikanischen Bakteriologen Max Theiler. Der Forscher hatte ein Gelbfieber-Vakzin kreiert, das noch heute eingesetzt wird. Von dem Wirkstoff ist bekannt, dass er die Bildung von T-Zellen triggert und einen lang anhaltenden Immunschutz hervorbringt. Einst starben weltweit zirka 200 000 Menschen pro Jahr an Gelbfieber, die Sterblichkeitsrate bei Infizierten lag zwischen 20 und 50 Prozent. Unter anderem dank der Schutzimpfung ist die Zahl der jährlichen Todesopfer global auf etwa 30 000 gesunken.

Auf der Fahrt zu einem Diabetes-Symposium besuchte ich im Jahr 2014 den Immunologen Rafi Ahmed an der Emory University in Atlanta, der maßgeblich zum Verständnis des Immungedächtnisses beigetragen hatte. Wir beschlossen, unsere Kräfte zu bündeln und anhand des Gelbfieber-Impfstoffs und der neu entwickelten Techniken zu erforschen, wie langlebige T-Zellen einen dauerhaften Immunschutz erzeugen.

Frisch geimpfte Versuchsteilnehmer erhielten von uns schweres Wasser, von dem sie dreimal täglich jeweils ein paar Teelöffel trinken sollten. Ihr körpereigener Stoffwechsel baute daraufhin Deuterium in die Desoxyribose der DNA ihrer T-Zellen ein. Wir verfolgten solcherart markierte T-Lymphozyten im Blut, die auf das Virus reagierten, über längere Zeit hinweg und stellten fest: Die für das Gelbfiebervirus spezifischen Effektor-T-Zellen vermehrten sich nach der Impfung zunächst rasch, drosselten vier Wochen später aber ihre Teilungsrate. Sie starben dann nicht ab, sondern zeigten eine lange Lebensdauer – mit einer Halbwertszeit von durchschnittlich 460 Tagen.

Eine kleine Untergruppe dieser Zellen, die in den ersten beiden Wochen nach der Impfung entstehen, gibt es sogar noch sieben bis zehn Jahre später, wie die Daten zeigen. Derart lange Lebensdauern kommen bei menschlichen Zellen äußerst selten vor; wir kennen sie allenfalls von Hirnneuronen, die das ganze Leben überdauern können. Auch wenn der ursprüngliche Kontakt mit dem Gelbfiebervirus beziehungsweise dem Vakzin schon lange zurückliegt, ent - stehen zudem in geringer Zahl weiterhin neue Gelbfieberspe - zifische T-Zellen, die langanhaltend im Blut zirkulieren und für einen 50 Jahre oder länger währenden Schutz sorgen.

Die DNA in diesen T-Zellen weist epigenetische Markierungen (siehe »Spektrum« Juni 2017, S. 36) auf, die von der Konfrontation mit dem Virus herrühren. Jener »Fingerabdruck« bleibt Jahre, mitunter Jahrzehnte erhalten und sorgt dafür, dass Gene, die an einer schnellen Immunreaktion beteiligt sind, quasi auf Abruf bleiben und sich bei Bedarf sofort aktivieren lassen. Im Lauf der Zeit entwickeln sich die T-Lymphozyten allmählich zu einem ungewöhnlichen

Zelltyp. Dieser trägt spezifische Moleküle, die normalerweise in sich nie teilenden naiven Zellen vorkommen, reagiert auf virale Antigene aber mit rascher Vermehrung und weist besondere Genexpressionsmuster auf. Tatsächlich unterscheidet sich dieser Typus von allen Zellen, die aus der immunologischen Forschung bis dahin bekannt waren.

Wie altgediente Soldaten, die getarnt auf dem Schlachtfeld verharren und neue Fähigkeiten erwerben, ohne ihre früheren Erfahrungen zu vergessen, sind diese stammzellähnlichen Gedächtnis-T-Lymphozyten bereit, sofort in Aktion zu treten, sobald das Virus wiederkehrt. Ein faszinierender Mechanismus, der sicherstellt, dass eine Untergruppe der langlebigen T-Zellen im Bedarfsfall rasch zum Angriff übergehen kann. Die Ergebnisse zeigten: Mit unserem neuen Methodenarsenal hatten wir nun leistungsfähige Werkzeuge an der Hand, um Immunzellen zu markieren, monatelang zu verfolgen und die langfristigen Effekte von Impfungen zu untersuchen.

Covid-19-Impfstoffe

Die derzeitigen Covid-19-Vakzine erzeugen in der Regel eine Immunreaktion gegen das Stachel-oder Spikeprotein des Virus Sars-CoV-2. Im Hinblick darauf, was wir über andere Mitglieder dieser Virusfamilie wissen, ist bei dem Ansatz einiges zu bedenken, was den Immunschutz vor Coranavirus-Infektionen betrifft.

So hat sich bei natürlichen Coronavirus-Infektionen die Antikörperreaktion generell nicht als besonders empfindlich oder lang anhaltend erwiesen. Die T-Zell-Reaktion war bei Sars-CoV-1- und Mers-Fällen (beides Coronavirus-Erkrankungen) ein verlässlicherer Krankheitsmarker. Unter den Überlebenden der Sars-Pandemie 2002/2003 ließen sich drei Jahre später nur noch bei jeder zweiten Person Antikörper gegen das Virus nachweisen, sechs Jahre später bei keiner mehr. Bei Mers-Überlebenden war die Antikörperantwort gering bis gar nicht vorhanden, sofern die Krankheit mild verlaufen war. Auch bei Covid-19-Patienten scheint die Antikörperreaktion eher kurzlebig zu sein. In markantem Gegensatz dazu werden erregerspezifische T-Zellen bei Coronavirus-Infektionen oft auf breiter Front aktiviert; bei Sars-Überlebenden beispielsweise waren sie noch 17 Jahre nach der Erkrankung nachweisbar.

Zudem deutet manches darauf hin, dass bei Coronavirus-Infektionen eine starke Antikörperantwort mit einem schwereren Krankheitsverlauf einhergeht, eine ausgeprägte T-Zell-Antwort hingegen eher mit milden Symptomen (siehe »Spektrum« März 2021, S. 44). Mers-Überlebende mit höheren Antikörperspiegeln mussten länger intensivmedizinisch behandelt und häufiger beatmet werden als Patienten, bei denen keine Antikörper nachweisbar waren. Bei Covid-19 könnten Antikörper beziehungsweise Autoantikörper, die sich gegen körpereigene Proteine richten, ebenso eine kritische Rolle spielen. Spezifische T-Zellen dagegen scheinen die Viruslast und die Krankheitsschwere effektiv zu vermindern. Wenn bei natürlichen Coronavirus-Infektionen der Antikörperspiegel deutlich erhöht ist, könnte das die Begleiterscheinung einer schwachen T-Zell-Reaktion sein.

Zu einer »Antikörper-abhängigen Verstärkung« (Antibody-Dependent Enhancement, ADE) der Krankheit kann es kommen, wenn die Antikörper nicht wirksam oder zahlreich genug sind, um die Viren zu neutralisieren. Unter diesen Bedingungen können sie den Erregern sogar helfen, auf alternativen Wegen in die Körperzellen zu gelangen. So wird die feline infektiöse Peritonitis, eine Coronavirus- Erkrankung bei Katzen, durch vorheriges Verabreichen von Antikörpern oder manche vorangegangene Impfungen verschlimmert. Das könnte daran liegen, dass die Antikörperreaktion eine kurze Halbwertszeit hat, der Antikörperspiegel somit rasch fällt und schon nach kurzer Zeit nicht mehr für eine Neutralisierung der Erreger reicht, was bei ausbleibender T-Zell-Antwort zu schwereren Verläufen führt. Bei den Covid-19-Impfungen gibt es aber keinen Hinweis auf einen solchen Mechanismus.

Zwei Arme des Immunsystems

Je nach Art des eindringenden Mikroorganismus reagiert unser Immunsystem auf verschiedene Weise. An vorderster Front kämpfen die Truppen der angeborenen Immunabwehr; etwas langsamer, aber gezielter reagiert die erworbene oder adaptive Immunantwort. Letztere untergliedert sich in zwei Komponenten – erstens die »humorale«, an der B-Lymphozyten beteiligt sind, die im Körper zirkulieren. Erkennen »naive« B-Zellen, die zuvor keinen Antigen-Kontakt hatten, bestimmte Bestandteile von Erregern, die »Antigene«, werden sie aktiv und entwickeln sich zu Plasma- sowie Gedächtnis-B-Zellen (siehe »Spektrum« Januar 2021, S. 23), dabei unterstützt von T-Helferzellen, die Substanzen namens Zytokine ausschütten. Plasmazellen produzieren Antikörper, die sich gegen Antigene richten, während Gedächtnis-B-Zellen für eine zukünftige Immunität gegenüber dem Erreger sorgen.

Die zweite Komponente der adaptiven Immunantwort wird als »zellvermittelt« bezeichnet. Bei ihr treten zytotoxische T-Lymphozyten in Erscheinung, und zwar dadurch, dass sie von anderen Körperbestandteilen bestimmte Antigene präsentiert bekommen. Dabei kann es sich etwa um Viruskomponenten handeln, die im Innern einer befallenen Körperzelle produziert werden; die betroffene Zelle zeigt sie mit Hilfe eines Molekül-Ensembles namens »Haupthistokompatibilitätskomplex« (MHC) an ihrer Oberfläche. Wenn das geschieht, entwickeln sich die zytotoxischen T-Lymphozyten mit Unterstützung von T-Helferzellen zu Effektor-T-Zellen, die infizierte Körperzellen erkennen und deren Zerstörung einleiten. Sie können jahrelang als Gedächtnis-T- Zellen im Blut zirkulieren und bei erneutem Kontakt mit dem jeweiligen Erreger rasch in Aktion treten.

Die derzeit zugelassenen Covid-19-Vakzine verleihen einen guten Immunschutz, allerdings haben wir einstweilen nur Daten für einen relativ kurzen Zeitraum nach der Impfung von einigen Monaten. Um langfristige Immunität hervorzurufen, müsste die Schutzimpfung das Immungedächtnis prägen. Bei den momentan eingesetzten Impfstoffen lassen sich grob zwei Ansätze unterscheiden: RNA-Vakzine, die den genetischen Bauplan zur Herstellung eines antigenen Virusproteins direkt in Körperzellen einbringen (siehe auch »Spektrum« März 2021, S. 52), und Adenovirusbasierte Impfstoffe, welche diesen Bauplan mit Hilfe von modifizierten, für uns harmlosen Viren in den Organismus einschleusen. In beiden Fällen stellt der Körper das Virusantigen selbst her, was eine Immunreaktion dagegen auslöst.

Rätselhafte T-Zell-Reaktion

Wichtig ist die Frage, ob RNA-beziehungsweise Adenovirus-basierte Impfstoffe eine effektive virusspezifische T-Zell-Antwort gegen Sars-CoV-2 hervorrufen und wie lang diese anhält. Dan Barouch von der Harvard University hat kürzlich gezeigt: Das Ausschalten zytotoxischer T-Lymphozyten in nichtmenschlichen Primaten verringert den Impfschutz gegen Sars-CoV-2. Das verdeutlicht, wie wichtig jene Zellen für den Organismus sind, um eine Coronavirus-Infektion zu kontrollieren. Daten von anderen viralen Impfstoffen, etwa gegen HIV, deuten darauf hin, dass die T-Zell-Reaktion bei RNA-Vakzinen schwächer ausfällt als bei auf Adenoviren basierenden. Inwieweit sich das auf die Covid-19-Immunisierung übertragen lässt, wissen wir nicht.

Die Markierung und Nachverfolgung von T-Zellen könnte helfen, diese Frage zu beantworten. Rachel Rutishauser von der University of California in San Francisco hat kürzlich Blutproben von Covid-19-Genesenen mit der Tetramer- Methode analysiert. In jeweils 10 Millilitern – das entspricht einer Menge von etwa zwei Teelöffeln – wies sie mehr als 2000 Coronavirus-spezifische T-Zellen nach. Damit genügen weniger als 50 Milliliter Blut, um mit Hilfe der Zellmarkierung die Lebensdauer der Lymphozyten zu bestimmen.

Für Hoffnung sorgt der historische Rückblick auf Fälle, in denen Schutzimpfungen vollständig erfolgreich waren. Ein herausragendes Beispiel ist der Polio-Impfstoff. Wir machen uns heute keine Vorstellung mehr von dem Schrecken, den die Kinderlähmung einst verbreitete. Betroffene Kinder wachten eines Morgens mit Erkältungssymptomen auf, konnten wegen einer örtlichen Lähmung aber schon bald ein Bein nicht mehr bewegen. Bei manchen entwickelte sich daraus eine »bulbäre« Verlaufsform, die auf die Nerven übergriff, welche das Atmen und Schlucken koordinierten, was in der Regel tödlich endete. Selbst wenn die kleinen Patienten überlebten, behielten sie oft lebenslang verkümmerte Gliedmaßen zurück.

Allein im Jahr 1952 verzeichneten die USA 58 000 Polio- Fälle; 3000 davon mit tödlichem Ausgang. Kurz darauf entwickelte Jonas Salk, ein junger Arzt aus Pittsburgh, den Ansatz, das Virus chemisch zu inaktivieren und damit Menschen zu immunisieren. In einer placebokontrollierten Studie mit zwei Millionen Kindern führte dies zu einem dramatischen Rückgang an Polio-Erkrankungen, was die amerikanische Öffentlichkeit wie einen gewonnenen Krieg feierte. Der Impfstoff und andere, weiter entwickelte Vakzinen wurden schon bald breit eingeführt. Seit 1979 gab es in den USA keinen Ausbruch von Kinderlähmung mehr – abgesehen von Fällen unter streng gläubigen Amischen, die Impfungen aus religiösen Gründen ablehnen. In Westeuropa ereignete sich die letzte Polio-Epidemie im Jahr 1992; in Deutschland wurde die letzte Ansteckung 1990 verzeichnet. Weltweit ist die Zahl der Fälle seit den 1980er Jahren um 99 Prozent gesunken. Man kann sich kaum einen größeren medizinischen Triumph vorstellen als diesen Sieg über die Kinderlähmung, den die Schutzimpfung ermöglicht hat.

Der weltweite Handel und Reiseverkehr bräche rasch zusammen, würde die Welt alle paar Jahre von Pande - mien – meist viralen Ursprungs und ohne wirksame Behandlungsmöglichkeiten – heimgesucht. Wie wäre das Jahr 2020 verlaufen, ohne die Hoffnung auf einen Covid-19- Impfstoff, der für anhaltende Immunität sorgt? Wenn wir über technologische Errungenschaften des industriellen und postindustriellen Zeitalters sprechen, denken wir meist an Elektrizität, Verbrennungsmotor, Telekommunikation, Abwassersysteme, Flugzeuge, Computer oder Internet. Wir sollten hier aber ebenso Schutzimpfungen nennen, und zwar an prominenter Stelle und unter besonderer Würdigung des T-Zell-vermittelten Immungedächtnisses. Dass wir diesen Punkt häufig übersehen, liegt an dem Erfolg von Vakzinierungen: Sie haben grauenhafte Krankheiten aus der Welt geschafft und uns so ihren Schrecken vergessen lassen. Jedenfalls so lange, bis eine neue Seuche auftaucht. Es ist ein großes Glück, dass sich das Immunsystem über Jahrzehnte hinweg an frühere Erreger erinnert – oft erheblich länger als unser persönliches Gedächtnis.

QUELLEN

Barouch, D.H. et al.: Correlates of protection against SARS-CoV-2 in rhesus macaques. Nature 590, 2020

Hellerstein, M. et al.: Origin and differentiation of human memory CD8 T cells after vaccination. Nature 552, 2017

Hellerstein, M. et al.: Measurement of cell proliferation by heavy water labeling. Nature Protocols 2, 2007

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