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Großinventur im Gehirn


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Gehirn & Geist - epaper ⋅ Ausgabe 1/2022 vom 03.12.2021

FLAGGSCHIFFPROJEKTE

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Bildquelle: Gehirn & Geist, Ausgabe 1/2022

ZOOM IN DIE DENKZENTRALE | Ein menschlicher Hirnschnitt liegt in der Probenkammer eines Mikroskops, das die winzigen Nervenfasern sichtbar machen soll.

Auf einen Blick: Das Gehirn verstehen

1 Forscher versuchen weltweit im Rahmen von Flaggschiffprojekten, die Funktionsweise des Gehirns zu entschlüsseln. Die zwei größten werden von der EU-Kommission und der US-Regierung gefördert.

2 Das europäische Human Brain Project zielt seit 2013 darauf ab, Hirnschaltkreise per Computer zu simulieren, während die US-amerikanische BRAIN-Initiative neue Kartierungsmethoden entwickelt.

3 Inzwischen haben die Programme riesige Datensätze erzeugt, die auf öffentlich zugänglichen Online-Plattformen der Allgemeinheit zur Verfügung stehen.

Stellen Sie sich vor, Sie blicken aus dem Weltall auf die Erde und versuchen mitzuhören, worüber sich die Menschen dort unten unterhalten. So ähnlich ergeht es Hirnforschern, die die Funktionsweise unseres Denkorgans verstehen wollen. Erst wenn sie von der faltigen Oberfläche des Gehirns eine Million Mal näher ...

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... heranzoomen, sehen sie ein Dickicht verzweigter Zellen in den unterschiedlichsten Formen und Ausdehnungen. Vergrößern sie das Ganze noch weiter, wird das Innenleben der Zellen sichtbar, aber auch die Kontaktpunkte zwischen ihnen – die Synapsen.

Auf die Weise haben Forscherinnen und Forscher bereits ganze Nervensysteme von Würmern und Fliegen sowie winzige Abschnitte des Mäuse- und Menschengehirns kartiert. Doch das ist erst der Anfang. Um wirklich zu verstehen, wie das Gehirn funktioniert, muss man zudem wissen, wie die rund 1000 Zelltypen, die das Organ schätzungsweise beherbergt, in ihren verschiedenen »Dialekten« miteinander sprechen.

Im Oktober 2021 sind die Ergebnisse von einer Reihe von Studien zum Thema im Fachmagazin »Nature« erschienen. Sie entstanden im Rahmen verschiedener staatlich geförderter Projekte, die das Ziel haben, detaillierte Baupläne des Gehirns zu erstellen und dessen Bausteine mitsamt ihren physiologischen Eigenschaften zu dokumentieren. Hintergrund dieser Bemühungen ist die immer stärker alternde Bevölkerung, die eine drastische Zunahme von Hirnerkrankungen mit sich bringt.

Das ist ein mühsames Unterfangen. »Aber wenn wir alle Zelltypen des Gehirns kennen und wissen, wie sie zusammenarbeiten, eröffnen sich völlig neue Therapiemöglichkeiten«, sagt der Direktor des US National Institute of Mental Health (NIMH) Josh Gordon.

Die größten Programme dieser Art begannen 2013, als die US-Regierung und die Europäische Kommission enorme Geldbeträge lockermachten, um Forschern die Entschlüsselung des Säugetiergehirns schmackhaft zu machen. Die USA konzentrieren sich seitdem in ihrer BRAIN-Initiative (kurz für: Brain Research through Advancing Innovative Neurotechnologies) auf die Entwicklung und Anwendung neuer Kartierungstechniken – ein Projekt, das bis 2027 schätzungsweise 6,6 Milliarden US-Dollar verschlingen wird (siehe »Das Big- Brain-Budget«).

UNSERE AUTORIN

Alison Abbott ist Wissenschaftsjournalistin in München.

Die Europäische Kommission und ihre Partnerorganisationen wiederum haben bislang rund 600 Millionen Euro in das Human Brain Project investiert. Es zielt hauptsächlich darauf ab, Hirnschaltkreise per Computer zu simulieren und an solchen Modellen Experimente durchzuführen.

Inspiriert von diesen Vorhaben, die sich zunächst auf das Mäusegehirn konzentrierten, startete Japan 2014 das Projekt »Brain/MINDS« (kurz für: Brain Mapping by Integrated Neurotechnologies for Disease Studies). Ein Hauptziel ist es, neuronale Netzwerke im Gehirn von Primaten zu kartieren, und zwar von Marmosetten, einer Gattung der Krallenaffen. Seitdem haben auch andere Länder, darunter Kanada, Australien, Südkorea und China, große Hirnforschungsprogramme ins Leben gerufen oder sie zumindest angekündigt.

Ein Katalog voller Hirnzellen

Sie alle werfen bereits jetzt schon riesige Datensätze ab, die für jedermann zugänglich sein sollen. So hat das Human Brain Project im Dezember 2020 eine neue Datenbank namens EBRAINS (https://ebrains.eu) ins Leben gerufen, die verschiedenste Ergebnisse des Programms versammelt – samt digitaler Werkzeuge, mit denen man sie analysieren und sogar damit weiterarbeiten kann.

Das so genannte BRAIN Initiative Cell Census Network (BICCN), ein Zusammenschluss von 26 US-Forschungsteams, hingegen hat einen riesigen Katalog von Zelltypen erstellt. Aus ihm wird ersichtlich, wie viele verschiedene Sorten von Zellen es im Gehirn gibt, in welchen Anteilen sie vorliegen und wie sie räumlich angeordnet sind.

»Um das Gehirn zu verstehen, muss man seine Grundelemente kennen«, sagt der Neurobiologe Josh Huang von der Duke University in Durham, der zudem Mitglied des BICCN ist. »Nur so können wir herausfinden, wie ein neuronaler Schaltkreis aufgebaut ist und funktioniert – und letztlich auch wie das Verhalten entsteht, das auf diesem Schaltkreis beruht.«

Das Big-Brain-Budget

Die Vereinigten Staaten, Europa und Japan stellten mehr als sieben Milliarden US-Dollar für Hirnforschungsprogramme bereit. Mehrere andere Länder kündigten ähnliche Projekte an, haben die geschätzten Kosten aber noch nicht bekannt gegeben.

Bislang hat das BICCN die Zelltypen in etwa einem Prozent des Mäusegehirns kartiert und verfügt über einige vorläufige Daten zum Gehirn verschiedener Primaten einschließlich des Menschen. Das Konsortium plant, bis 2023 das gesamte Gehirn der Maus zu erfassen. Bereits jetzt offenbaren die Karten kleine Unterschiede zwischen den Spezies, die möglicherweise unsere Anfälligkeit für einige menschenspezifische Krankheiten wie etwa Morbus Alzheimer erklären.

Der Zellkatalog sei ein dringend benötigter Prüfstein, meint Christof Koch vom Allen Institute for Brain Science in Seattle: »Nichts in der Chemie macht Sinn ohne das Periodensystem und nichts in der Hirnforschung wird Sinn machen ohne das Wissen über die Existenz und Funktion von Zelltypen.«

Vor mehr als einem Jahrhundert hat der spanische Neurowissenschaftler Santiago Ramón y Cajal (1852– 1934) als Erster verschiedene Arten von Zellen im Gehirn von Säugetieren dokumentiert. Er färbte die Neurone so, dass man sie unter dem Mikroskop sehen konnte, und fertigte dann präzise Zeichnungen an. Unter den wenigen dutzend Zelltypen, die er fand, hatten einige sehr lange Fortsätze – Axone genannt –, die wie Spinnenbeine aus den Zellkörpern ragten. Cajal vermutete, dass die Axone Informationen übermitteln, da sie sich dicht an die Zellkörper anderer Zellen schmiegen. Für seine Entdeckungen erhielt er 1906 den Nobelpreis für Physiologie oder Medizin.

Die meisten Studien zu den unterschiedlichen Nervenzellarten des Gehirns konzentrierten sich auf die Hirnrinde, die viele komplexe Verhaltensweisen steuert. Seit den 1990er Jahren haben Neurowissenschaftler dort drei verschiedene Grundtypen von Zellen identifiziert: Der eine Typus umfasst hemmende Neurone, die die Aktivität verknüpfter Zellen unterdrücken, der zweite erregende Neurone, die andere Nervenzellen aktivieren. Die dritte Klasse schließt eine große Zahl nichtneuronaler Zellen ein, welche die Neurone unterstützen und schützen.

Im Lauf der Jahre haben die Forscher versucht, die Kategorien weiter zu verfeinern. Sie erkannten, dass Zellen, die oberflächlich betrachtet gleich aussehen, zu unterschiedlichen Untergruppen gehören können – je nachdem, mit welchen Gehirnzellen oder -regionen sie verbunden sind. Gleichzeitig sammelten sie Daten darüber, wie Neurone in Netzwerken miteinander verknüpft sind und welche Eigenschaften diese Zellverbunde haben.

»Wir wollten alle Gene gleichzeitig sehen«

Auch die genetischen Informationen waren von Interesse: Welcher Zelltyp zeigt welche Genaktivität? Und wie spiegelt sich Letztere im Aussehen und Verhalten der Neurone wider? Im Jahr 2006 erstellte das Allen Institute for Brain Science einen Genexpressions-Atlas, der zeigt, wo im Gehirn der Maus jedes der rund 21 000 Gene aktiv wird. Rund 50 Mitarbeiter hatten dafür drei Jahre gebraucht. Er wird regelmäßig aktualisiert und dient weiterhin vielen Fachleuten als Hilfsmittel, um beispielsweise zu untersuchen, welche Rolle ein bestimmtes Gen bei einer Krankheit spielt.

Doch manchen reichte das nicht: »Wir wollten alle Gene, die in allen Zellen exprimiert werden, gleichzeitig sehen«, sagt die Direktorin des Allen Institute Hongkui Zeng. Mit Hilfe der unterschiedlichen Muster der Genexpression in den einzelnen Neuronen könnten die Forscher den jeweiligen Zelltyp bestimmen. Eine ambitionierte Aufgabe, schließlich beherbergt das Gehirn der Maus mehr als 100 Millionen Zellen, von denen zwei Drittel Neurone sind.

Mitte der 2000er Jahre kam eine bahnbrechende Technologie auf, die das Ziel näher rücken ließ. Wissenschaftler hatten eine Methode zur Sequenzierung von RNA in einzelnen Zellen entwickelt, die im letzten Jahrzehnt alle Bereiche der Biologie verändert hat. Das Transkriptom einer Zelle – also alle »abgelesenen« und in RNA umgeschriebenen Gene – ist ein Indikator dafür, welche Proteine die Zelle zu einem bestimmten Zeitpunkt herstellt. Entschlüsselt man die in den Zellen flottierenden RNA-Schnipsel, weiß man, welche Gene kurz vorher aktiv waren.

Die Bestandteile des Gehirns zu kennen, genügt nicht, um es zu verstehen

Im Jahr 2017 beschloss die BRAIN-Initiative, ein Netzwerk von Laboren zu finanzieren, zu dem auch das Allen Institute als wichtiger Akteur gehört. Die Arbeitsgruppen sollten die Transkriptom-Untersuchungen und noch neuere Technologien für die Kartierung und Charakterisierung der Zelltypen im gesamten Gehirn einsetzen (siehe »Methoden der Hirnkartierung«). Zwei Jahre später waren die Wissenschaftler startklar.

Für ihr Pilotprojekt wählten sie ein bescheidenes Ziel: einen kleinen Abschnitt des Mäusegehirns, den so genannten motorischen Kortex. Das Areal verarbeitet Informationen über die Planung und Ausführung von Bewegungen. Es ist bei allen Säugetieren ähnlich aufgebaut, weshalb man einige Erkenntnisse aus den Tierexperimenten auf den Menschen übertragen kann. Die Forscher maßen den RNA-Gehalt in mehr als 1,1 Millionen Zellen und suchten nach Clustern mit besonders wenig oder viel RNA.

Multitool für Hirnforscher

Etwa zehn Wissenschaftler benötigten dafür nur drei Monate. Sie fanden 56 verschiedene Cluster, von denen jedes einen anderen Zelltyp repräsentiert. Allerdings ist noch nicht klar, ob das genetische Programm einer Zelle alles widerspiegelt, was sie tut – wie sie feuert, wie sie aussieht und wohin ihre Ausläufer führen. Die bisherigen Daten scheinen das jedoch zu bestätigen, meint Ed Lein vom Allen Institute.

Der Neurobiologe leitete ein anderes BICCN-Projekt, bei dem er und seine Kollegen frisches Hirngewebe analysierten, das einer Person während einer Hirntumor-OP entnommen worden war. Dabei nutzte er eine Methode namens Patch-Seq, die drei verschiedene Arten von Messungen an einer einzigen Zelle ermöglicht. Herzstück ist eine spezielle Glaspipette, die an der Zellmembran befestigt wird und dort die elektrische Aktivität erfasst. Gleichzeitig kann man mit der Pipette einen Farbstoff in die Zelle einbringen, um sie unter dem Mikroskop sichtbar zu machen, oder den Zellinhalt für die Transkriptom-Analyse absaugen.

Wie das Team feststellte, weisen Neurone mit demselben RNA-Mix auch eine ähnliche Form und ein ähnliches Feuermuster auf. »Das deutet darauf hin, dass wir mit Hilfe der Transkriptomik zelluläre Eigenschaften vorhersagen können«, sagt Lein.

Im nächsten Schritt werden sich die Arbeitsgruppen größere Gehirne vornehmen. Einige haben schon damit begonnen: Sie sequenzierten RNAs im Gehirn von Seidenäffchen und fanden dabei erstaunliche Parallelen zum menschlichen Denkorgan.

Wenn sich die Gehirne von Mensch und Affe so sehr ähneln, warum ist der Mensch seinen tierischen Verwandten dann kognitiv so klar überlegen? »Das wichtigste Fazit dieser Studien lautet: Die Zelltypen der verschiedenen Spezies beruhen auf dem gleichen Bauplan«, erklärt Lein. Dennoch weise jede Art ihre eigenen Variationen auf, welche die Grundlage für wichtige Spezialisierungen bilden.

Die Studien des BICCN offenbarten im menschlichen Gehirn eine größere Vielfalt an Zelltypen als beispielsweise im Mäusehirn. Dazu gehört etwa eine Sorte von Neuronen, die bei Morbus Alzheimer selektiv geschädigt wird. Möglicherweise ist das einer der Gründe, warum die Krankheit bei Nagetieren außerhalb des Labors in der Form nicht auftritt.

Außerdem scheinen bei Menschen erregende und hemmende Nervenzellen in einem anderen Verhältnis vorzuliegen als zum Beispiel bei Mäusen oder Krallenaffen: Während das menschliche Gehirn doppelt so viele erregende wie hemmende Neurone beherbergt, beträgt das Verhältnis bei Marmosetten 3 : 1 und bei Mäusen sogar 5 : 1. Relativ gesehen, besitzen wir also deutlich mehr inhibitorische Nervenzellen als andere Tiere.

Laut dem Leiter der US-amerikanischen BRAIN- Initiative John Ngai beruht die herausragende Leistungsfähigkeit des menschlichen Gehirns auf ganz unterschiedlichen Eigenschaften: der zellulären Vielfalt, dem Verhältnis bestimmter Zelltypen, dem Ausmaß der Vernetzung und wahrscheinlich noch vielem mehr.

Nun wollen die Forscherinnen und Forscher der BRAIN-Initiative Instrumente entwickeln, mit denen sie selektiv bestimmte Zelltypen in neuronalen Schaltkreisen an- oder abschalten können. Ihr Ziel ist es, damit punktgenau gegen Hirnerkrankungen vorzugehen.

Die so genannte Targeting-Methode ist ein solches Hilfsmittel. Sie beruht auf der Entdeckung kurzer DNA- Abschnitte, die für die jeweiligen Zelltypen einzigartig sind. Diese Sequenzen können somit als Marker dienen, um ganz bestimmte Neurone mit maßgeschneiderten Molekülen zu erreichen und so deren Verhalten zu verändern. »Die Möglichkeit, jede Zelle im Gehirn anzusteuern, wird der Grundlagenforschung einen Aufschwung geben«, meint auch Edvard Moser vom norwegischen Kalvi Institute for Systems Neuroscience in Trondheim, der 2014 den Nobelpreis für Physiologie oder Medizin für seine Arbeiten zur Navigationsleistung des Gehirns erhalten hat.

MEHR WISSEN AUF »SPEKTRUM.DE«

Tiefere Einblicke in die neusten Methoden der Hirnforschung bietet unser Gehirn&Geist-Dossier »Die Eroberung des Gehirns«: www.spektrum.de/shop

Diese Werkzeuge werden zudem die Gentherapie voranbringen – eine Behandlung, bei der man ein fehlendes oder defektes Gen im Körper ersetzt. Botond Roska vom Institut für Molekulare und Klinische Ophthalmologie in Basel testet mit seinem Team die weltweit erste optogenetische Therapie. Dabei bringen die Forscher lichtempfindliche Proteine in die Nervenzellen der Netzhaut von Blinden ein, die ihre Sensitivität für Licht verloren haben. Dem Team gelang es tatsächlich 2021, auf die Weise bei einem blinden Patienten einen Teil des Sehvermögens wiederherzustellen.

Wer Medikamente für psychiatrische und neurologische Erkrankungen entwickeln will, sollte den Zelltyp berücksichtigen, auf den die Mittel wirken, meint Josh Gordon. »Noch fluten wir alle Zellen gleichzeitig mit dem Wirkstoff, ohne zu wissen, mit welchen davon er interagiert. Deshalb haben so viele unserer Behandlungen in der Psychiatrie und Neurologie erhebliche Nebenwirkungen.«

Die einzelnen Bestandteile des Gehirns zu kennen, reicht jedoch bei Weitem nicht aus, um dessen Funktionsweise zu verstehen. Es ist außerdem wichtig zu wissen, wie sie zusammenarbeiten. Ziel zahlreicher Arbeitsgruppen auf der ganzen Welt – unter anderem im Rahmen der großen Hirnforschungsprojekte – ist es daher, die räumliche Organisation der verschiedenen Zelltypen und ihrer Verbindungen (das so genannte Konnektom) aufzuklären.

Das Gehirn in Scheiben geschnitten Dazu färben die Wissenschaftler das Hirngewebe an und schneiden es dann in ultradünne Scheiben, die sie mit einem Elektronenmikroskop aufnehmen. Anschließend stapeln sie die digitalen Bilder übereinander und markieren mit Hilfe von Algorithmen für künstliche Intelligenzen den Weg der Zellausläufer im dreidimensionalen Raum. Die Auflösung ist dabei so fein, dass sogar die Synapsen sichtbar werden – die winzigen Strukturen in der Zellmembran, über welche die Neurone mit den Nachbarzellen kommunizieren.

Das erste Konnektom eines etwas komplexeren Organismus ist fast fertig: das der Fruchtfliege. Wissenschaftler des Jenelia Research Campus in Ashburn (US- Bundesstaat Virginia) werden es voraussichtlich 2022 vollenden. Zuvor hatten Forscher bereits das komplette Nervensystem des etwa einen Millimeter langen Fadenwurms C. elegans entschlüsselt.

Trotz der geringen Größe der Tiere war der Aufwand enorm! Bis vollständige Konnektome größerer Spezies vorliegen, wird es daher noch Jahre, wenn nicht sogar Eines der größten Hirnforschungsprojekte, das BRAIN Initiative Cell Census Network, katalogisiert und kartiert Nervenzellen auf verschiedene Weise.

Methoden der Hirnkartierung

Jahrzehnte dauern. Das BICCN plant die Erstellung einer anatomischen 3-D-Karte des gesamten Mäusegehirns, während Wissenschaftler vom Japan Brain/ MINDS Project am Konnektom des Seidenäffchens arbeiten. Eine Hand voll Arbeitsgruppen außerhalb der staatlich geförderten Programme beschäftigen sich mit dem Konnektom anderer großer Säugetiere, darunter drei Teams von der Max-Planck-Gesellschaft in Deutschland.

Manche Hirnforscher sehen diese Kartierungsprojekte allerdings skeptisch. Der Neurophysiologe Tony Movshon von der New York University ist einer von ihnen. Er bezweifelt, dass die Kenntnis von Zelltypen und Konnektomen der Forschung großen Nutzen bringen wird: Zu wissen, dass man Zellen nach genetischen Merkmalen gruppieren kann, helfe nicht zu verstehen, wie ein Schaltkreis funktioniert.

Dafür wünscht sich Movshon weitere Werkzeuge, mit denen man bestimmte Zelltypen markieren oder manipulieren kann. »Wir hätten so viel mehr (von unseren Aktivitätsmessungen) gelernt, wenn wir mehr über die ›angezapften‹ Zellen gewusst hätten«, gibt er zu bedenken.

Eine Teileliste genügt nicht

Movshon sah schon das Human Genome Project (HGP) kritisch, als es 1990 ins Leben gerufen wurde. Inzwischen gibt er allerdings zu, dass aus ihm viele nützliche Erkenntnisse und Werkzeuge entsprungen sind.

Tatsächlich gibt es einige Parallelen zwischen der BRAIN-Initiative und dem Human Genome Project. Die Genomforscher stellten zum Beispiel fest, dass der Mensch nicht wesentlich mehr Gene besitzt als die Maus. Um die Funktionen des Erbguts zu verstehen, brauchten sie also mehr als einen Teilekatalog – etwa Informationen darüber, wie und wann die Gene abgelesen werden, wie sie sich gegenseitig beeinflussen und wie sie mit der Umwelt wechselwirken.

Die Hirnforscher der BRAIN-Initiative stehen vor ähnlichen Herausforderungen, allerdings wird der Umfang der Aufgabe den des Human Genome Project deutlich übertreffen. »Das Genom ist nur eine Art von Information – eine Kette von Nukleotiden. Der Zelltypatlas dagegen besteht aus vielen verschiedenen Arten von Informationen«, sagt Josh Huang.

Während weiterhin unermüdlich neue Daten von der Hirnzell-Inventur eintrudeln, arbeiten Forscher an Möglichkeiten, die Ergebnisse in ein einheitliches Koordinatensystem zu überführen, in eine Art Referenzgehirn. Die Forscher des Human Brain Project nutzen dazu die EBRAINS-Plattform, welche diverse Resultate des Großprojekts in einer Datenbank vereint.

Es ist gar nicht so einfach, unterschiedliche Typen von biologischen Informationen im selben Raum miteinander zu verknüpfen, meint Wim Vanduffel von der Katholischen Universität Löwen in Belgien, der an der Plattform mitwirkt. Dennoch sei das sehr wichtig, damit man Studienergebnisse vergleichen kann.

Was noch fehlt, ist eine Verbindung der Daten aus den unterschiedlichen Großprojekten. Das Human Brain Project und das BICCN suchen derzeit nach Lösungen. Vor vier Jahren schlossen sich daher Forscherinnen und Forscher der Programme zusammen, um die International Brain Initiative zu gründen: eine Organisation, deren Hauptaufgabe darin besteht, Neurowissenschaftlern dabei zu helfen, ihre Daten zusammenzuführen und gemeinsam zu analysieren.

Christof Koch sehnt den Moment herbei, an dem wir alle Schaltkreise unseres Denkorgans begreifen und mit diesem Wissen Hirnkrankheiten heilen können. Allerdings seien wir davon noch meilenweit entfernt. »Das Gehirn ist das rätselhafteste Gebilde aktiver Materie im Universum«, sagt er. »Es gibt kein Patentrezept, um seine Funktionsweise zu entschlüsseln.« In einer Sache ist er sich aber sicher: Wenn wir die grundlegende Hardware kennen, werden wir dem Ziel ein ganzes Stück näher kommen. ★

nature

© Springer Nature Limited www.nature.com Nature 598, S. 22–25, 2021

QUELLEN

Bakken, T. E. et al.: Comparative cellular analysis of motor cortex in human, marmoset and mouse. Nature 598, 2021

BRAIN Initiative Cell Census Network (BICCN): A multimodal cell census and atlas of the mammalian primary motor cortex. Nature 598, 2021

Sahel, J.-A. et al.: Partial recovery of visual function in a blind patient after optogenetic therapy. Nature Medicine 27, 2021

Witvliet, D. et al.: Connectomes across development reveal principles of brain maturation. Nature 596, 2021

Dieser Artikel im Internet: www.spektrum.de/artikel/1946944