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HIRNFORSCHUNG: Wiedererweckte Erinnerungen


Gehirn & Geist - epaper ⋅ Ausgabe 3/2019 vom 08.02.2019

GEDÄCHTNIS Für seine Forschungen zur Immunabwehr erhielt Susumu Tonegawa den Nobelpreis. Inzwischen gelang ihm ein neuer Durchbruch: Im Tierversuch fand er einen Weg, vergessen geglaubte Erinnerungen wieder zu Tage zu fördern.


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Bildquelle: Gehirn & Geist, Ausgabe 3/2019

Wenn wir uns ein Ereignis merken, erzeugt unser Gehirn eine Gedächtnisspur im Hippocampus (im Bild: der Hippocampus einer Maus, rot hervorgehoben). Was Forscher bislang nicht wussten: Das Areal nutzt andere neuronale Schaltkreise, um Erinnerungen zu formen als um sie später wieder abzurufen. Letzteres geschieht in einem Unterbereich der Region, dem Subiculum (grün).


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UNSERE AUTORINElizabeth Svoboda ist Wissenschaftsjournalistin im kalifornischen San Jose.


Wer das Picower Institute for Learning and Memory am MIT in Cambridge (USA) betritt, ahnt gleich, wer im Haus bereits Bedeutendes geleistet hat. Ein knapp meterhohes, gerahmtes Foto von Susumu Tonegawa thront im Eingangsbereich, daneben laufen auf einem Bildschirm Videos über aktuelle wissenschaftliche Durchbrüche.

Es verwundert daher ein wenig, dass der Professor für Biologie und Neurowissenschaften nicht gerne im Rampenlicht steht. Die meiste Zeit arbeitet er zurückgezogen in einem Labyrinth aus Laboren und Büroräumen im vierten Stock des Instituts. Waren seine Haare auf dem Foto noch dicht und schwarz, so schimmern sie inzwischen silbrig. Seine zurückhaltende Art passt so gar nicht zu dem Ruf des Zertrümmerers alter Dogmen oder zumindest als jemand, der hartnäckig versucht, die großen Rätsel seines Fachs zu lüften. Doch genau das tut er: Gemeinsam mit seinen Kollegen am MIT, darunter Dheeraj Roy, krempelt Tonegawa grundlegende Annahmen der Hirnforschung um.

In den 1980er Jahren machte er erstmals als Querdenker auf sich aufmerksam. Während seiner Zeit als Immunologe an der Universität Basel veröffentlichte er eine anfangs als ketzerisch, schließlich als brillant geltende Theorie: Immunzellen mischen ihre DNA stets Millionen verschiedene Antikörper. Für seine Entdeckung wurde er 1987 mit dem Medizin-Nobelpreis ausgezeichnet.

Dennoch kehrte Tonegawa der Immunologie später den Rücken und wandte sich einem völlig neuen Forschungsfeld zu, der Neurobiologie des Gedächtnisses.

Anfang der 1990er Jahre wussten Wissenschaftler noch relativ wenig darüber, wie die zellulären und molekularen Mechanismen des Gehirns unser Verhalten und Empfinden formen. Und Tonegawa reizte nichts mehr, als unerforschtes Terrain zu erkunden. Das Thema war zwar neu, aber die Forschungsmethoden unterschieden sich nur unwesentlich von seiner früheren Tätigkeit.

So hatte er für seine immunologischen Studien Mäuse untersucht, bei denen man bestimmte Gene ausgeschaltet hat. Für seine Gedächtnisexperimente züchtete Tonegawa dann Nager, denen ein Enzym fehlte, welches mutmaßlich Langzeiterinnerungen im Gehirn verfestigt. Wie sich zeigte, verhielten sich die betroffenen Mäuse zwar auf den ersten Blick normal, hatten aber große Schwächen beim räumlichen Lernen.

Zu Beginn der 2000er Jahre kam eine neue Technik auf, die es Forschern erlaubte, Nervenzellen »auf Knopfdruck « zum Feuern zu bringen: die Optogenetik. Dabei werden Versuchstiere genetisch so verändert, dass ihre Nervenzellen das lichtempfindliche Protein Channel-rhodopsin bilden. Bestrahlen Forscher bestimmte Neurone nun gezielt mit Licht, beginnen diese zu feuern.

Auf einen Blick: Wie Forscher den Gedächtniscode knacken

1 Dank neuer molekularbiologischer Techniken wie der Optogenetik fanden Neuroforscher spezifische Zellen im Gehirn, die Erinnerungen speichern.

2 Diese Engrammzellen befinden sich sowohl im Hippocampus als auch im präfrontalen Kortex, wo die Gedächtnisinhalte eine Zeit lang »ruhen«.

3 Neurowissenschaftlern gelang es nun mit einem verblüffend einfachen Verfahren, solche verschütteten Erinnerungen wieder zum Vorschein bringen.

Susumu Tonegawa wurde 1939 in Japan geboren. Er studierte Chemie an der Universität Kyoto und promovierte 1968 mit einer Arbeit in Molekularbiologie an der University of California in San Diego (USA). Nach einer Anstellung als Postdoc am kalifornischen Salk Institute for Biological Studies in La Jolla wechselte er 1971 zum Institut für Immunologie Basel in der Schweiz. Für seine dort gewonnenen Erkenntnisse zur Immunabwehr wurde er 1987 mit dem Medizin-Nobelpreis ausgezeichnet. 1981 erhielt er eine Professur am MIT in Cambridge (USA), wo er sich den Neurowissenschaften zuwandte. 1994 gründete er am MIT das Center for Learning and Memory und 2002 das Picower Institute for Learning and Memory, wo er heute forscht.

Mit Hilfe der Optogenetik konnten Susumu Tonegawa, Dheeraj Roy und andere Kollegen 2017 beweisen, dass Gedächtnisinhalte im Gehirn anders gespeichert und abgerufen werden als bislang gedacht. Entgegen der landläufigen Meinung nutzt unser Gehirn andere neuronale Schaltkreise im Hippocampus, um Erinnerungen zu formen als um sie später wieder zu reaktivieren.

Laut den Wissenschaftlern erfordert Letzteres einen Umweg über das Subiculum des Hippocampus.

Ein Team um Tonegawa und Roy haben Mäuse gentechnisch so verändert, dass die Nervenzellen ihres Subiculums Channelrhodopsin bildeten. So konnten die Forscher die Neurone mit Licht gezielt aktivieren oder deaktivieren, ohne dabei die umgebenden Zellen zu beeinflussen.

Mäuse, die darauf trainiert worden waren, in einem Käfig Angst zu empfinden, verloren die Furcht, sobald die Zellen ihres Subiculums ausgeschaltet wurden. Offenbar konnten die Tiere sich nicht mehr an das Angst auslösende Ereignis erinnern. Deaktivierten die Forscher die Neurone in dem Hippocampus-Abschnitt jedoch, während die Nager die Furchtassoziation erlernten, störte dies den Lernprozess nicht. Die Tiere konnten die Erinnerung später mühelos abrufen: Sie erstarrten, sobald sie in den angstbesetzten Käfig kamen.

Schalteten die Wissenschaftler den Hauptschaltkreis im Hippocampus aus, nicht aber das Subiculum, unterbanden sie damit hingegen die Erinnerungsbildung. Die Nager assoziierten den Käfig erst gar nicht mit negativen Erlebnissen. Offenbar werden Gedächtnisinhalte also an unterschiedlichen Orten codiert und wieder abgerufen.

Doppelte Buchführung

Bislang gingen Forscher davon aus, alles was wir uns merken, würde zunächst im Hippocampus gespeichert. Wie neue Studien zeigen, legt das Gehirn Erinnerungen jedoch parallel in mehreren Hirnregionen ab.

»Diese parallelen Schaltkreise ermöglichen es uns wahrscheinlich, Erinnerungen schnell zu aktualisieren«, erklärt Dheeraj Roy. Wäre derselbe Hippocampusschaltkreis sowohl für das Abspeichern als auch für den Abruf zuständig, würde es Hunderte von Millisekunden dauern, bis ein neuer Inhalt gesichert wäre. Speist aber der eine Schaltkreis neue Informationen ein, während der andere zeitgleich ältere abruft, können wir unser Wissen viel schneller der aktuellen Situation anpassen. »Das geschieht im zweistelligen Millisekundenbereich«, so Roy. Dieses rasende Lerntempo könnte sich in einer Gefahrensituation als überlebenswichtig erweisen.

Doppelt hält besser!

Die parallele Verarbeitung hilft uns womgöglich auch dabei, neue Ereignisse schnell in ältere Erinnerungen zu integrieren: Unterhalten Sie sich beispielsweise mit einem Menschen, fügen sich die Informationen nahtlos in Ihr bereits bestehendes Wissen über denjenigen ein.

Tonegawa und Roy untersuchen gemeinsam mit ihrem Kollegen Takashi Kitamura, wie Inhalte des Kurzzeitgedächtnisses ins Langzeitgedächtnis übergehen.

Jahrzehntelang waren Neurowissenschaftler davon überzeugt, Kurzzeiterinnerungen würden sich zunächst im Hippocampus formieren und später in den präfrontalen Kortex eingelagert. Tonegawas Team berichtete nun kürzlich im Fachmagazin »Science«, dass neue Erinnerungen an beiden Orten parallel entstehen.

Die Erkenntnis geht auf eine 2012 entwickelte Technik zurück: Den MIT-Forschern war es gelungen, so genannte Engrammzellen im Gehirn zu markieren. Diese Neurone halten ganz spezifische Erinnerungen in Form von Engrammen, also Gedächtnisspuren fest. Wie Tonegawa wusste, werden bestimmte Gene im Gehirn von Mäusen aktiv, sobald die Tiere etwas Neues lernen, etwa eine unbekannte Umgebung erkunden. Die Forscher verknüpften diese Gene daher mit dem Gen für fluoreszierendes Channelrhodopsin. Wann immer das Gehirn neue Erinnerungen speicherte, produzierten die beteiligten Neurone zugleich auch den biologischen Schalter.

Bestrahlten die Forscher das Gehirn anschließend mit Laserlicht, so leuchteten exakt jene Neurone auf, die am Lernprozess beteiligt waren (siehe Bild oben).

Nun züchtete das Team auf die gleiche Weise Mäuse, deren Engrammzellen – also die Neurone mit Gedächtnisspur – sich durch Licht aktivieren ließen. Anschließend kam jedes Tier in einen Spezialkäfig, wo es einen leichten Stromschlag erhielt. Die gepeinigten Nager merkten sich sofort, dass sie an diesem Ort nichts Gutes erwartete. Sie verknüpften ihn mit Angstgefühlen. Am Tag darauf beleuchteten die Forscher deren Gehirn, um die Neurone zu aktivieren, in denen die Erinnerungsfragmente abgelegt waren.

Wenig überraschend entluden sich daraufhin die am Kurzzeitgedächtnis beteiligten Hippocampuszellen.

Womit Tonegawa und seine Kollegen jedoch nicht gerechnet haben: Es reagierten zusätzlich eine Hand voll Zellen im präfrontalen Kortex. Offenbar hatten die Neurone im Stirnhirn fast unmittelbar nach dem Strom-schlag eine Gedächtnisspur angelegt, deutlich früher als erwartet.

In dieser Mikroskopaufnahme eines Mäuse-Hippocampus leuchten diejenigen Zellen grün, welche eine Kurzzeiterinnerung gespeichert haben. Die Neurone waren zuvor gentechnisch so verändert worden, dass sie jedes Mal ein fluoreszierendes Protein bildeten, sobald die Tiere etwas Neues lernten.


Obwohl sich die Nervenzellen im präfrontalen Kortex durch Laserstrahlen künstlich aktivieren ließen, entluden sie sich nicht spontan, sobald die Mäuse erneut in den gefürchteten Käfig kamen – anders als die Hippocampuszellen.

Die Forscher bezeichneten die kortikalen Zellen daher als »ruhende Engramme«, weil sie Erinnerungen in sich tragen, diese aber nicht in Reaktion auf bestimmte Hinweisreize abrufen. In den darauf folgenden Wochen schienen sich die Zellen jedoch zu verändern: »Das Engramm im Hippocampus tritt mit der Zeit in den Hintergrund. Das des präfrontalen Kortex hingegen wird erst allmählich aktiv«, erklärt Tonegawa.

Neuer Zugang zu verschütteten Erinnerungen

Ein detailliertes Verständnis dessen, wie Erinnerungen verankert und wieder abgerufen werden, könnte all jenen Forschern weiterhelfen, die Medikamente gegen Gedächtnisstörungen entwickeln. Jedoch gibt es auch Stimmen, die solche Visionen für übereilt halten. Tonegawas MIT-Kollegen Andrii Rudenko und Li-Huei Tsai etwa merkten 2016 an, dass noch völlig unklar sei, wie Engrammzellen zusammenarbeiten und welche Neurone welche Erinnerungsteile enthielten – Aspekte, die durchaus wichtig seien, wenn man in Gedächtnisprozesse eingreifen wolle.

Trotz dieser Ungewissheiten haben Tonegawa und Roy mit ihren Erkenntnissen womöglich den Weg für ein Verfahren bereitet, das verschüttete Erinnerungen wieder zum Vorschein bringen kann. Im Oktober 2017 veröffentlichten die beiden einen Artikel, der Furore machte. Darin berichteten sie, wie sie ruhende Engramme im Mäusegehirn ganz ohne Laserstrahlen wiedererweckt hatten.

Wie war ihnen das gelungen? Die Forscher nutzten ein Protein namens PAK1, welches das Wachstum so genannter dendritischer Dornen stimuliert. Diese Fortsätze sorgen für eine besonders enge Kommunikation zwischen Nervenzellen. Zunächst versetzten die Wissenschaftler genmanipulierten Mäusen in einem Käfig leichte elektrische Schläge, während sie gleichzeitig die Synthese eines Proteins hemmten, das normalerweise Langzeiterinnerungen verankert. Kamen die Mäuse später in dieselbe Umgebung, zeigten sie keinerlei Scheu – offenbar konnten sie sich nicht an das schmerzhafte Ereignis erinnern. Bestrahlten die Forscher das Gehirn der Nager aber mit Laserlicht, reagierten sie prompt verschreckt. Die Erinnerung war also noch in Form eines ruhenden Engramms vorhanden.

Als die Forscher den Mäusen zahlreiche Kopien des PAK1-Gen injizierten, woraufhin diese das entsprechende Protein in großer Menge herstellten, erstarrten die Tiere urplötzlich, sobald sie in den gefürchteten Käfig kamen. Das ruhende Engramm war offensichtlich wiedererwacht. In Zukunft könnte man auf die Weise vielleicht auch bei Menschen verborgene Erinnerungen hervorholen, spekuliert Roy. Es genüge, das PAK1-Protein gemeinsam mit einem molekularen Transporter zu injizieren. »Es ist heute bereits möglich, Proteine gezielt in Hirnzellen einzubringen.« Sollte sich das Verfahren bewähren, könnte es irgendwann so einfach sein wie eine Grippeimpfung.

Etwas unheimlich ist es schon sich vorzustellen, was nach so einer Spritze wohl alles wieder hochkäme. Wie würde sich solch eine Erfahrung anfühlen? »Das hat tatsächlich etwas von Sciencefiction«, sagt Roy. Insbesondere Menschen mit Gedächtnisschwierigkeiten, etwa Alzheimerpatienten, könnten aber davon profitieren.

Menschen mit kognitiven Einschränkungen verfügen oft über viele Erinnerungen, auf die sie nicht mehr zugreifen können.

Tonegawa will jedoch keine zu großen Erwartungen wecken. Auch wenn es seinem Labor gelungen sei, ruhende Engramme in Mäusen nach ein paar Tagen zu reaktivieren, sei das keine Garantie dafür, dass diese Gedächtnisspuren lange überdauern. Sobald die entsprechenden Zellen im Alter oder durch eine Demenz absterben, sei der Zug abgefahren, so der Neurowissenschaftler. Dann nütze es auch nichts mehr, irgendwelche Proteine zu verabreichen. »Aber vielleicht ist es auch besser, wenn man sich nicht an alles erinnert.« H

Übersetzte, redigierte und aktualisierte Fassung des Artikels »Ligth-Triggered Genes Reveal the Hidden Workings of Memory« aus »Quanta Magazine«, einem inhaltlich unabhängigen Magazin der Simons Foundation, die sich die Verbreitung von Forschungsergebnissen aus der Mathematik und den Naturwissenschaften zum Ziel gesetzt hat.


DHEERAJ ROY / TONEGAWA LAB, MIT

TONEGAWA LAB, MIT

YOUSUN KOH, NACH: LUCY IKKANDA-READING / QUANTA MAGAZINE

DHEERAJ ROY / TONEGAWA LAB, MIT