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Hirnschrittmacher – die nächste Generation


Gehirn & Geist - epaper ⋅ Ausgabe 1/2019 vom 07.12.2018

TIEFE HIRNSTIMULATION Mit Stromimpulsen, die über Elektroden tief ins Gehirngewebe geleitet werden, behandeln Ärzte jedes Jahr tausende Menschen mit neurologischen Erkrankungen. Neue »Closed Loop«- Systeme sollen nun noch gezieltere Eingriffe erlauben.


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Bildquelle: Gehirn & Geist, Ausgabe 1/2019

Ein Pulsgeber, der operativ in den Torso eingepflanzt wird, liefert den Strom für die tiefe Hirnstimulation. Die Impulse verbreiten sich entlang von Kabeln, die unter der Haut zwischen den Elektroden im Kopf und dem Akku in der Brust gezogen werden.


ZEPHYR / SCIENCE PHOTO LIBRARY

Wie Nadeln sehen die Metallstäbe aus, die der Arzt tief in den Kopf des ...

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... Patienten schiebt. Er positioniert sie in einer mehrere Stunden dauernden Operation so, dass die stromleitenden Enden genau in krankhaft veränderte Hirnareale hineinragen. Einmal eingeschaltet, sendet ein im Brustraum eingesetzter Stromgeber von nun an Impulse direkt ins Hirngewebe. Diese beeinflussen, wie die Nervenzellen im Zielgebiet feuern – und können so verschiedene neurologische Symptome lindern.

Einer solchen tiefen Hirnstimulation (THS) haben sich in den vergangenen zwei Jahrzehnten huntertausende Menschen weltweit unterzogen; ein Großteil von ihnen, um eine bereits länger bestehende Parkinsonerkrankung zu behandeln (darunter auch der Autor dieses Artikels, der seine eigene THS ab S. 58 beschreibt). Die Standardtherapie für Parkinson besteht, besonders in späteren Krankheitsstadien, oft aus einem Mix aus zahlreichen Wirkstoffen, die der Patient in regelmäßigen Abständen über den Tag verteilt einnehmen muss. Die meisten THS-Nutzer entscheiden sich für die Operation, weil ihre medikamentöse Therapie nicht mehr ausreichend wirkt.

Inzwischen scheint gesichert, dass Nervenzellgruppen im motorischen System bei Parkinson ihre Aktivitäten zusehends synchron zueinander schalten. Der krankhaft veränderte Rhythmus hindert die Nervenzellen in der betroffenen Hirnregion daran, ihre Funktionen korrekt zu erfüllen. Eine THS, so die weitergehende Hypothese, unterbindet nun dieses zeitgleiche Feuern, indem sie die elektrische Signalleitung der Neurone stört. Kleinere Grüppchen synchron aktiver Nervenzellen bleiben zwar bestehen, doch im Ganzen betrachtet ist der Rhythmus gebrochen. Das zwingt sie zurück in den »Normalzustand«, ohne dass dabei zugleich die Eigenorganisation der Zellverbände zerstört wird.

Ärzte nutzen THS inzwischen nicht nur bei Parkinson, sondern auch zur Therapie weiterer Bewegungsstörungen und neurodegenerativer Erkrankungen wie essenziellem Tremor und speziellen Ausprägungen der Alzheimerdemenz. Zusätzlich wird das Verfahren bei Epilepsie, Depression, Zwangserkrankungen oder dem Tourette-Syndrom erprobt. Viele Behandelte, vor allem Parkinsonpatienten, profitieren von dem operativen Eingriff. Bei anderen bleibt die tiefe Hirnstimulation bisher aber hinter den Erwartungen zurück. Eine Weiterentwicklung, »Closed Loop«-Hirnstimulation genannt, soll hier Abhilfe schaffen.

Mit klassischen THS-Systemen ist es möglich, ein Hirnareal in individuell einstellbarer Frequenz und Stomstärke elektrisch zu stimulieren. Die Impulsgabe selbst erfolgt, einmal feinjustiert, in einem regelmäßigen Rhythmus. Die neue Generation der Hirnschrittmacher gibt die Stromschläge dosierter ab – und zwar nur, wenn sie im Zielgewebe auch gebraucht werden. »Damit wollen wir störende Nervenreize genau dann unterdrücken, wenn sie auftreten, anstatt wie bisher unabhängig von den tatsächlichen Beschwerden des Patienten permanent Stromimpulse zu verabreichen«, erläutert THS-Expertin Andrea Kühn von der Charité in Berlin. Sie leitet eines der etwa ein Dutzend Forscherteams, die Closed-Loop-Implantate bereits an Patienten erproben.

Möglich wird die an den Bedarf angepasste Stromzufuhr dadurch, dass das THS-Gerät um einen Sensor erweitert wird. Dieser misst die Nervenzellaktivität in mehreren Gewebearealen und liefert die Daten, die als Grundlage zum Berechnen der benötigten Impulsstärke und -frequenz dienen. Das Closed-Loop-Implantat verarbeitet diese Information mit Hilfe ausgefeilter mathematischer Modellierungen und Algorithmen in Echtzeit. Innerhalb von Sekundenbruchteilen liefert das System so die momentan nötigen Mengen an Strom in die verschiedenen Hirnbereiche. Bei vielen Herzschrittmachern ist ein vergleichbarer Mechanismus schon heute gang und gäbe. Die maßgeschneiderte Stimulation vom Hirnzellen ist jedoch um einiges komplexer.

Verträglicher und nebenwirkungsärmer
Erste wissenschaftliche Tests der neuen Systeme an Parkinsonpatienten lieferten bereits positive Resultate. So fand 2017 ein Team um Helen M. Brontë-Stewart von der Stanford University heraus, dass die neuen Implantate bei getesteten Parkinsonpatienten das für die Erkrankung typische Zittern stärker unterdrückten als eine herkömmliche THS. Anfang 2018 erprobten Forscher um Alberto Priori von der Universität Mailand die Closed-Loop-Implantate an 13 Probanden. Wie bei einer Parkinson-THS zumeist üblich, stimulierten die Elektroden den subthalamischen Kern im Gehirn der Patienten. Die neue Technik wirkte; zudem war sie verträglicher und nebenwirkungsärmer als eine klassische THS. Letzteres bestätigte eine weitere Studie der University of Oxford. »Vor allem Sprachschwierigkeiten oder Muskelkrämpfe treten seltener auf oder sind schwächer ausgeprägt«, berichtet der leitende Forscher dieser Studie, Anders Christian Meidahl.

LUKAS GRUENKE

UNSER AUTOR

Christian Jung ist Biologe und arbeitet seit mehr als 20 Jahren als Wissenschaftsjournalist.
Im Alter von 45 Jahren wurde bei ihm eine Parkinsonerkrankung diagnostiziert. Seit 2017 setzt er sich als Stiftungsbeirat der Hilde-Ulrichs-Stiftung ehrenamtlich für Parkinsonpatienten ein.

Jenseits von Parkinson könnte die Closed-Loop-Technologie noch bedeutendere Fortschritte bringen. Bisherige Tests legen nämlich nahe, dass die neuen Implantate bei etlichen neurologischen Erkrankungen weitaus besser als eine herkömmliche THS wirken könnten. So hat jüngst ein internationales Forschungsteam unter der Leitung von Michael Okun an der University of Florida den Nutzen der responsiven Hirnstimulation bei Patienten mit Tourette-Syndrom gezeigt. Die Wissenschaftler setzten die Elektroden bei 93 Patienten in den Nucleus centromedianus des Thalamus ein, bei 66 in den Globus pallidus internus und bei vier in den vorderen Schenkel der Capsula interna. Die Behandlung wirkte, doch es zeigten sich auch einige unerwünschter Effekte. Sechs Patienten erlitten Blutungen oder Infektionen, und 48 entwickelten Nebenwirkungen, die eindeutig mit der Hirnstimulation im Zusammenhang standen, darunter am häufigsten Sprachstörungen.

Auch manchen Menschen mit schweren psychischen Erkrankungen hilft die klassische Stimulation – allerdings meist längst nicht so sehr wie bei Parkinson. Deshalb richten Ärzte und Wissenschaftler ihre Hoffnungen gerade hier auf die Closed-Loop-Stimulation. An der Charité hat Andrea Kühn gemeinsam mit Malek Bajbouj acht Patienten mit schwer behandelbaren Depressionen mit THS therapiert und mehr als zwei Jahre lang begleitet. Die Ergebnisse der Studie waren viel versprechend, zumal sie neue Hinweise darauf lieferten, wie sich Depressionen im Hirn auf zellulärer und molekularer Ebene bemerkbar machen.

So beobachteten die Wissenschaftler bei chronisch depressiven Patienten eine stark erhöhte, rhythmische Aktivität im limbischen System. Das Hirnareal ist ein Zusammenschluss verschiedener, teils ein Stück voneinander entfernt liegender Regionen, die an der Verarbeitung von Emotionen mitwirken. Je intensiver diese so genannte Beta-Aktivität – Hirnstromwellen mit einer Frequenz von 13 bis 30 Hertz – in den Gefühlszentren der Patienten war, umso stärker machten sich die Symptome ihrer Depression bemerkbar. In einer Vergleichsgruppe von Patienten mit schweren Zwangsstörungen trat dieses Phänomen nicht auf. »Wir gehen davon aus, dass die Verschaltung zwischen verschiedenen Arealen des Gehirns bei Depressionen gestört ist«, erläutert die Studienleiterin Andrea Kühn. Mit den Closed-Loop-Systemen wollen die Forscher die synchronisierten Zellverbände in Zukunft effektiver stören, als es derzeit mit einer THS möglich ist.

Edward Chang von der University of California in San Francisco stellte 2017 im Rahmen einer neurowissenschaftlichen Konferenz neue Ergebnisse seiner Forschungsgruppe vor. Sie hatte Epilepsiepatienten, die unter schweren Krampfanfällen litten, erfolgreich mit Closed-Loop-Hirnschrittmachern therapiert und zielte nun auch auf die Behandlung schwerer Depressionen und Posttraumatischer Belastungsstörungen ab (mehr dazu siehe Gehirn&Geist 3/2018, S. 51). Dafür benötigten die Wissenschaftler allerdings zuerst eine »Karte«, die angibt, wo negative Emotionen im Gehirn ihrer Probanden lokalisiert sind. Mit Hilfe der bereits implantierten Hirnschrittmacher zeichneten die Forscher drei Wochen lang bei sechs ihrer Patienten deren Hirnaktivitäten detailliert auf. Nach Auswertung der Daten mittels spezieller Computeralgorithmen konnten sie aus der neuronalen Aktivität auf Veränderungen in der Stimmungslage ihrer Versuchspersonen schließen.

Das Team sucht nun nach Freiwilligen für weitergehende Tests, doch das dürfte nicht einfach sein – schließlich verschaffen die Wissenschaftler sich mit dem Closed-Loop-Verfahren einen Einblick in das Innenleben eines Menschen. Die Technologie erlaubt es ihnen nämlich, unmittelbar mitzuerleben, wie und wo Gefühle entstehen. Das Team plant, die Gefühlszentren ihrer Versuchsteilnehmer gezielt mit Stromstößen zu stimulieren, um aufkommende negative Emotionen zu unterdrücken. Das wirft ethische Fragen auf, darunter auch jene, ob eine solche Behandlung dauerhafte Spuren im Gehirn der Probanden hinterlassen könnte.

Ein ähnlich heikles Experiment haben Wissenschaftler um Alik Widge am Massachusetts General Hospital in den Vereinigten Staaten schon durchgeführt. Sie interessierten sich besonders für bestimmte Gefühlslagen und Verhaltensweisen wie mangelnde Empathie oder Schwierigkeiten damit, sich längere Zeit auf etwas zu konzentrieren. Die Probanden sollten diverse Aufgaben an einem Computer zu bearbeiten. Dabei wurden sie immer wieder durch unterschiedliche Reize gestört. Gleichzeitig beeinflussten die Forscher das Gehirn der Studienteilnehmer über gezielte Stromimpulse. So gelang es ihnen, beginnender Unaufmerksamkeit und sogar Vergesslichkeit bei diesen Personen entgegenzuwirken, teilte das Team ebenfalls auf der neurowissenschaftlichen Konferenz mit.

Auf einen Blick: Elektrische Pulse nach Bedarf

1 Hunderttausende Menschen weltweit haben sich bereits einer tiefen Hirnstimulation unterzogen – doch nicht alle von ihnen haben von dem operativen Eingriff profitiert.

2 Eine neue Generation von Hirnschrittmachern, die Hirnströme messen und auf sie reagieren, könnte hier Abhilfe schaffen und zudem Nebenwirkungen verringern.

3 Erste Experimente mit den Systemen sind viel versprechend. Zudem erlauben die Geräte den Forschern ungeahnte Einblicke in das Gehirn ihrer Probanden.

Therapeutische Impulse

Bei der klassischen tiefen Hirnstimulation gibt eine in den Brustraum implantierte Stromquelle kontinuierlich elektrische Impulse an Elektroden im Gehirn ab – bei Parkinsonpatienten in den Globus pallidus oder den subthalamischen Kern. Neue Closed-Loop-Systeme enthalten zusätzlich einen Sensor, der die Nervenzellaktivität in verschiedenen Hirnbereichen misst. Nach algorithmischer Auswertung können diese Implantate dynamisch auf den tatsächlichen Strombedarf im Zielgewebe reagieren.

YOUSUN KOH, NACH OKUN, M.S.: DEEP-BRAIN STIMULATION FOR PARKINSON‘S DISEASE. IN: NEW ENGLAND JOUNAL OF MEDICINE 367, S. 1529-1538, 2012

Mit den adaptiven Hirnimplantaten wollen Forscher auch genauer klären, wie eine THS auf neuronaler Ebene wirkt. Die derzeit gängigste Theorie dazu, genannt »koordinierter Reset«, besagt, dass die Effekte zu Stande kommen, weil krankheitsbedingt gemeinsam feuernde Neuronengruppen durch die Stromschläge aus dem Takt gebracht werden. Wie das im Detail funktionieren soll, ist allerdings noch nicht ganz klar.

Andrea Kühn hat das Konzept vom »koordinierten Reset« an Parkinsonpatienten überprüft. »Hier richten wir den Fokus derzeit vor allem auf die rhythmische Basalganglienaktivität «, erläutert die Forscherin. Die Basalganglien sind Nervenzellkörper, die sich zu so genannten Kernen unterhalb der Hirnrinde tief im Inneren des Gehirns zusammenlagern. Sie sind unter anderem an der Bewegungskoordination beteiligt. Neben Parkinson gehen noch andere motorische Störungen mit krankhaften Veränderungen in diesen Regionen einher.

Wie aktiv die Basalganglien zu einem bestimmten Zeitpunkt sind, lässt sich während und nach dem THS-Eingriff über die implantierten Elektroden messen. Andreas Horn von der Berliner Charité hat ein Computerprogramm entwickelt, das diese Signale mittels Modellierungen auszuwerten hilft. »Damit erhalten wir Informationen über den Erregungszustand von Nervenzellen, die tief im Gehirn liegen«, erklärt Horn. »Das kann entscheidend dazu beitragen, die Elektroden am Zielort so genau wie möglich zu platzieren und das jeweilige neuronale Umfeld präzise zu bestimmen.«

Bei Parkinsonpatienten fanden die Forscher um Andrea Kühn in diesem Zusammenhang ein auffälliges Aktivitätsmuster in den betroffenen Nervenzentren. Die Neurone der Probanden feuerten im subthalamischen Kern, der zum Basalgangliensystem zählt, in weit höherem Maß synchron als bei jeder anderen Testgruppe. Zudem war ihr Aktivitätsmuster ungewöhnlich: Es bestand vor allem aus Betawellen. Die verstärkte Beta-Aktivität fanden die Forscher nicht nur lokal in den Basalganglien der Parkinsonpatienten; sie maßen sie in der gesamten motorischen Kortex-Basalganglien-Schleife. Auch bei Menschen, die an Dystonie leiden – einer Bewegungsstörung mit nicht willentlich steuerbaren, lang anhaltenden Muskelanspannungen, Krämpfen und unwillkürlichen Zuckungen –, konnte das Team eine deutliche Überaktivität von Nervenzellen nachweisen, allerdings im langsameren Theta-Rhythmus.

Andrea Kühn untersuchte 2017 in einem Experiment die Basalganglienaktivität im Gehirn von elf Probanden, die neue Closed-Loop-Implantate erhalten hatten. Für jeweils drei Minuten setzte sie deren Gehirn hochfrequenten elektrischen Impulsen aus. Dann bestimmten Ärzte die Aktivität der Nervenzellen im subthalamischen Kern: Die rhythmisch feuernden Basalganglien in diesem Bereich waren unmittelbar nach der Behandlung aus dem Takt geraten. Damit ersetzten die Elektroschocks sozusagen den durch die Erkrankung zunehmend weniger ausgeschütteten Botenstoff Dopamin, der die Basalganglienaktivität im gesunden Gehirn reguliert. Der Effekt war allerdings nur von kurzer Dauer: Nachdem die Stromzufuhr unterbrochen war, schalteten sich die Zellen mit der Zeit wieder mehr und mehr gleich. Dementsprechend verschlechterte sich auch die Beweglichkeit der Patienten wieder. Der Vergleich von klassischen THS-Systemen mit den neuen Closed-Loop-Implantaten zeigte aber, dass die neue Methode effektiver war. »Die Closed-Loop-Stimulation wirkt um etwa ein Drittel stärker – und zwar dann, wenn die Beta-Aktivität entsprechend beeinflusst wird«, erläutert Peter Brown, dessen Forschungsgruppe an der University of Oxford ebenfalls die Effekte von THS-Behandlungen auf Parkinsonpatienten untersucht.

Biomarker gesucht!
Noch aus einem anderen Grund sind diese Erkenntnisse von Interesse. Die Forscher hoffen, damit einen Biomarker für die Parkinsonkrankheit zu finden. »Es fehlen uns Kriterien, die eindeutig sagen: Diese Frau oder dieser Mann hat Parkinson, auch wenn man es erst in ein paar Jahren bemerken wird«, kommentiert Brit Mollenhauer von der Elena-Klinik Kassel für Bewegungsstörungen. Zahlreiche Wissenschaftler suchen nach biologischen Merkmalen für die Erkrankung, die objektiv messbar sind und auf einen spezifischen, krankhaften Prozess im Körper hinweisen. Als Kandidaten gelten in der Regel Proteine oder Stoffwechselprodukte im Blut, Urin oder in der Gehirnflüssigkeit, die im Lauf einer bestimmten Erkrankung vermehrt oder weniger produziert werden. »Im Optimalfall kommt der Biomarker nur in einer bestimmten Phase der Krankheit vor und gibt damit gleich einen zweifachen eindeutigen Hinweis: auf die Erkrankung selbst und das Stadium, in dem sie sich befindet«, fügt Mollenhauer hinzu. Die veränderten Aktivitätsmuster in bestimmten Nervenzellen gehören zwar zu einer anderen Kategorie als die biochemischen Marker, doch sie könnten diese Kriterien erfüllen.

Sowohl Kühn als auch Brown rechnen damit, dass Closed-Loop-Hirnschrittmacher innerhalb der nächsten drei Jahre zur therapeutischen Anwendung an Patienten zugelassen werden. Bisher bekamen weltweit lediglich ein paar Dutzend Studienteilnehmer – vorrangig Parkinsonerkrankte – solche Systeme zu Forschungszwecken implantiert. Bei ihnen erfolgte die Stimulation zudem aus technischen Gründen ausschließlich mit nach außen abgeleiteten Elektroden. Für die wissenschaftlichen Studien verlassen Kabel also den Kopf des Patienten. Dort sind sie mit einer externen Pulsquelle verbunden anstatt wie bei der THS üblich mit einem in der Brust sitzenden Steuerkasten. Nach dem Experiment werden die außen sichtbaren Teile in einer weiteren Operation zurückgebaut; die Patienten leben dann mit einem fest eingesetzten Hirnschrittmacher zugelassener Bauart weiter.

Einige Forschungsgruppen arbeiten unterdessen daran, die THS-Behandlungen weiter zu optimieren. Dazu erforschen sie, wo die Elektroden für die bestmögliche Wirkung platziert werden sollen – was sich von Krankheit zu Krankheit, aber auch von Person zu Person unterscheidet. Zudem tüfteln sie am Aufbau und der Leistungsfähigkeit der Elektroden: Die neue Generation erlaubt nach dem Einsetzen eine exaktere Ausrichtung des elektrischen Felds und damit eine nebenwirkungsärmere Stimulation. Moderne nichtinvasive Bildgebungsverfahren wie fMRT bieten die Chance, die lokalen Effekte der THS zu analysieren und besser zu verstehen.

Und schließlich ermöglichen Techniken wie Closed Loop eine Behandlung, die genau an den jeweiligen momentanen Bedarf an Stimulation angepasst ist. »Die tiefe Hirnstimulation wird mehr und mehr individuell auf den Patienten zugeschnitten werden können; ein erster großer Schritt dahin ist die Closed-Loop-Stimulation«, fasst Kühn zusammen. Im Optimalfall, so hofft die Forscherin, werden sich künftig über die Messung elektrischer Hirnaktivität Parkinsonsymptome schon abwenden lassen, bevor der Patient sie wenige Sekunden später spüren würde. Das wäre ein entscheidender Fortschritt, von dem zahlreiche Patienten profitieren dürften.

QUELLEN

Little, S. et al.: Adaptive Deep Brain Stimulation for Parkinson’s Disease Demonstrates Reduced Speech Side Effects Compared to Conventional Stimulation in the Acute Setting.In: Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry 87, S. 1388–1389, 2016

Meidahl, A. C. et al.: Adaptive Deep Brain Stimulation for Movement Disorders: The Long Road to Clinical Therapy.

In: Movement Disorders 32, S. 810–819, 2017

Neumann, W. J. et al.: Long Term Correlation of Subthalamic Beta Band Activity with Motor Impairment in Patients with Parkinson’s Disease.In: Clinical Neurophysiology 128, S. 2286–2291, 2017

Weitere Quellen im Internet: www.spektrum.de/artikel/1606812