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Im Blitzgewitter


Gehirn & Geist - epaper ⋅ Ausgabe 11/2018 vom 05.10.2018

HIRNSTIMULATION Mit Flackerlicht, rosa Rauschen und anderen Reizen wollen Forscher elektrische Hirnströme beeinflussen – und so eine Vielzahl neurodegenerativer Erkrankungen mildern.


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Bildquelle: Gehirn & Geist, Ausgabe 11/2018

Auf einen Blick: Neurone im Gleichtakt

1 Synchrone Aktivitäten von Neuronen – so genannte Hirnwellen – treten mit verschiedenen Frequenzen auf. Ihre Funktion ist bisher unklar.

2 Flackernde Lichter, rhythmische Geräusche oder Hirnstimulation durch Stromstöße wirken auf die Wellen. Forscher hoffen, dies in Zukunft therapeutisch nutzen zu können.

3 Erste klinische Studien an Alzheimerpatienten laufen derzeit. Dennoch müssen ...

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... noch einige grundlegende Fragen geklärt werden, bevor die Methode breit angewendet werden könnte.

UNSERE AUTORIN
Helen Thomson ist Wissenschaftsjournalistin in London und Autorin des Buchs »Unthinkable: An Extraordinary Journey Through the World’s Strangest Brains«.


Im März 2015 veranstaltet die Neurowissenschaftlerin Li-Huei Tsai vom Massachusetts Institute of Technology (MIT) erstmals eine »Minidisko« für ihre Labormäuse. Dafür setzt sie die Nager eine Stunde lang in einen Kasten. Dann schaltet sie ein Licht an, das rhythmisch mit einer Frequenz von 40 Hertz blinkt. Die gentechnisch veränderten Mäuse, die sie dem Blitzgewitter aussetzt, produzieren besonders viel Beta-Amyloid. In ihrem Gehirn bildet es Plaques, die denen von menschlichen Alzheimerpatienten ähneln.

Als Tsai das Gehirn der Diskomäuse nach dem Experiment untersucht, findet sie tatsächlich deutlich weniger krankhafte Ablagerungen in ihrem visuellen Kortex als bei Tieren, die den gleichen Zeitraum im Dunkeln verbracht hatten. Tsai überprüft die Daten immer wieder, doch das Resultat bleibt stets dasselbe: Ihrem Team war es offenbar gelungen, durch flackerndes Licht Beta-Amyloid aus dem Gehirn der behandelten Mäuse zu entfernen. »Der Effekt war einfach verblüffend. Uns war klar, dass wir eine solche Behandlung schnellstmöglich auch an Menschen testen mussten«, erklärt Tsai.

Mit den rhythmischen Blitzen wollten die Forscher die Hirnwellen der Nager beeinflussen. Diese typischen Aktivitätsmuster, messbar mittels Elektroenzephalografie (EEG), entstehen beim synchronen Feuern vieler Neurone. Die 40-Hertz-Frequenz in Tsais Experiment entspricht etwa dem Takt von Gammawellen, die mit 25 bis 140 Hertz die Hirnwellen mit der höchsten Frequenz darstellen. Sie dominieren, wenn wir uns auf etwas konzentrieren. Am anderen Ende der Skala, im Bereich von etwa 0,5 bis 4 Hertz, finden sich die Deltawellen. Sie treten vorrangig im Tiefschlaf auf (siehe »Rhythmen des Geistes«, S. 48). In Tsais Versuchen löste der regelmäßige Wechsel von hell und dunkel im Gehirn der Tiere anscheinend eine Reihe biologischer Effekte aus, die den Abbau von Amyloid-Plaques begünstigten.

Derzeit gibt es nur wenige gesicherte Daten zur biologischen Rolle von Hirnwellen. Manche Neurowissenschaftler, wie Michael Shadlen von der Columbia University in New York, zweifeln noch an der Bedeutung der Schwingungen: »Bisher wissen wir einfach nicht, wozu sie gut sind.«

Einige Studien deuten darauf hin, dass bestimmte Hirnwellen beim Lernen und bei der Wahrnehmung eine Rolle spielen. So beobachteten Forscher 1994, dass sich im Gehirn von schlafenden Mäusen ein Schwingungsmuster wiederholte, das sie auch bei den wachen Tieren beobachtet hatten – und zwar während die Nager eine Lernübung absolvierten. Sie mutmaßten deshalb, dass die Wellen helfen könnten, Erinnerungen im Schlaf zu festigen. Bei Versuchen an Menschen gelang es anderen Wissenschaftlern, die bewusste Wahrnehmung ihrer Probanden über Hirnwellenmanipulation zu verändern. Mittels transkranieller Wechselstromstimulation (tACS, kurz für »transcranial alternating current stimulation«) verstärkte Randolph Helfrich von der University of California in Berkeley bei seinen Probanden die Gammawellenaktivität. Damit beeinflusste er, ob sie die Richtung von sich bewegenden Punkten in einem Video als senkrecht oder waagerecht wahrnahmen.

Krankhafte Muster

Mittlerweile werden bestimmte Hirnwellenmuster auch mit neurologischen Problemen in Verbindung gebracht. In den motorischen Hirnregionen von Parkinsonpatienten nehmen beispielsweise die Betawellen zu. Bei Gesunden werden diese Schwingungen unmittelbar vor einer Bewegung unterdrückt, während sie bei Parkinsonpatienten länger bestehen bleiben. Gleichzeitig leiden die Betroffenen an Muskelsteifheit und Bewegungsstörungen. Peter Brown, Neurologe an der University of Oxford, konnte zeigen, dass sich sowohl tiefe Hirnstimulation als auch das Medikament Levodopa auf die Intensität der Betawellen auswirken.

Bei Alzheimer wiederum fällt die Gammaaktiviät im Gehirn erkrankter Personen ab. So kam Tsai auf die Idee mit der Flackerdisko. Sie fragte sich, ob man Hirnstromfrequenzen auf diese Weise ankurbeln könne –und wie sich das auf den Krankheitsverlauf auswirken würde.

In ihren ersten Experimenten nutzten die Forscher einen optogenetischen Ansatz: Sie veränderten Hirnzellen in Mäusen so, dass die Neurone auf Lichtblitze reagierten. Zusammen mit Christopher Moore zeigte Tsai 2009 erstmals, dass sich mit dieser Methode Gammawellen in einem bestimmten Bereich des Mäusehirns anregen lassen. Das spiegelte sich in einer Reihe biologischer Effekte wider. Die Manipulation veränderte zum Beispiel die Aktivität von Mikroglia: Die Immunzellen wechselten in einen »Fresszellenmodus« und bauten schädliche Ablagerungen wie etwa das Protein Beta-Amyloid, aus dem die Plaques bestehen, besser ab. Walter Koroshetz, Leiter des National Institute of Neurological Disorders and Stroke in Bethesda, Maryland, findet diese Erkenntnis besonders spannend. »Immunzellen wie Mikroglia spielen im Gehirn eine unglaublich wichtige, wenn auch kaum verstandene Rolle. Sie sind zurzeit eines der angesagtesten Forschungsthemen.«

Rhythmen des Geistes

Hirnwellen kommen in verschiedenen Frequenzen und Amplituden vor. Auch wenn sie oft gleichzeitig auftreten, dominiert je eine Art in bestimmten Situationen die anderen.

NATURE 555, S. 20-22, 2018; NACH MARZBANI, H. ET AL.: NEUROFEEDBACK -A COMPREHENSIVE REVIEW ON SYSTEM DESIGN, METHODOLOGY AND CLINICAL APPLICATIONS. IN: BASIC AND CLINICAL NEUROSCIENCE 7, S. 143-158, 2016

Der gentechnische Eingriff, den Tsais Team nutzte, eignet sich allerdings nicht für die Anwendung am Menschen. Deshalb suchte Tsai nach einer weniger invasiven Methode. Dabei stieß sie auf verschiedene Studien, die Auswirkungen von flackerndem Licht auf Hirnwellen beschrieben. So kamen die Blitzgeräte ins Spiel. Mit jungen Mäusen, die noch keine Alzheimersymptome zeigten, führten die Forscher ihre ersten Experimente durch. Nach nur einer Stunde im Flackerlicht sank die Menge an löslichem Amyloid im visuellen Kortex der Tiere. Die Wirkung war aber nur vorübergehend: 24 Stunden später kletterten die Werte wieder auf das Ausgangsniveau.

Ältere Tiere, tägliche Disko – weniger Plaques

Tsai und ihr Team beschlossen, den Versuch zu erweitern. Statt die Tiere nur einmal zu stimulieren, wiederholten sie das Blitzgewitter eine Woche lang täglich. Zudem setzten sie ältere Mäuse dem Flackern aus. In deren Gehirn hatten sich – im Gegensatz zu den Nagern im vorherigen Experiment – bereits Amyloid-Plaques gebildet. Im visuellen Kortex der Tiere entdeckten die Forscher nach einer Woche etwa zwei Drittel weniger Ablagerungen als in dem von Mäusen der Kontrollgruppe. Das Lichtspektakel hatte sogar die Menge an Tau-Protein, einem weiteren Merkmal von Alzheimer, reduziert.

Alzheimertypische Ablagerungen verursachen jedoch vor allem im Hippocampus Probleme, nicht im visuellen Kortex. Tsais Team testete deshalb weitere Methoden, um diese Hirnregion zu erreichen. Als die Wissenschaftler die Flackerlichter gegen ein 40-Hertz-Brummen tauschten, nahm die Menge an Amyloid-Protein auch im Hippocampus ab – vielleicht, weil die Region näher am auditiven als am visuellen Kortex liegt.

Tsai will nun untersuchen, ob sich die Ergebnisse auf Menschen übertragen lassen. Zusammen mit ihrem MIT-Kollegen Edward Boyden hat sie dazu das Unternehmen Cognito Therapeutics gegründet. 2017 begannen sie mit ersten Verträglichkeitsstudien an zwölf Probanden, um spezielle Brillen mit eingebauten Flackerlichtern zu testen. Behandlungsansätze, die bei Nagern Erfolge verbuchten, scheitern allerdings häufig bei klinischen Studien an Menschen. Die Gründe dafür sind vielfältig; bei Alzheimer liegt es womöglich auch daran, dass sich in den gentechnisch veränderten Mäusen die menschliche Erkrankung nur bedingt widerspiegelt.

Inspiriert von Tsais Befunden untersuchen nun auch andere Forscher, wie sie Hirnwellen beeinflussen können, um neurodegenerative Erkrankungen zu lindern. Ein Team um Emiliano Santarnecchi von der Harvard Medical School in Boston, Massachusetts, forscht an der Manipulation von Hirnwellen mittels tACS. »Mit dieser Methode regen wir Hirnareale gezielter an als mit sensorischer Stimulation. Nach Tsais Ergebnissen lag es auf der Hand, sie an Alzheimerpatienten zu testen.«

In einer von dem Neurologen geleiteten, noch laufenden Studie erhalten zehn Alzheimerpatienten über zwei Wochen eine Stunde täglich tACS. In einer weiteren will sein Team zusammen mit Boyden und Tsai untersuchen, ob die Behandlung Mikroglia aktiviert und die Menge an Tau-Protein reduziert. Die Ergebnisse beider Studien sollen bis Ende 2018 vorliegen.

Auch Risiken derartiger Behandlungen decken solche Studien mitunter auf. Flackern im Gammawellenbereich kann zum Beispiel bei fotosensitiven Menschen epileptische Anfälle hervorrufen (siehe Gehirn&Geist 6/2018, S. 76). Die Neurowissenschaftlerin Dora Hermes von der Stanford University in Kalifornien verweist auf eine Episode der japanischen Zeichentrickserie »Pokémon «, bei der eine Sequenz mit flackerndem Licht bei einigen Zuschauern Anfälle auslöste. Japanische

Notaufnahmen verzeichneten an dem Tag, an dem die Folge ausgestrahlt wurde, fast 700 Patienten zusätzlich. Neuromodulation feierte dennoch bereits Erfolge. »Es gibt recht eindeutige Belege für die Wirksamkeit von Therapien, die die Aktivität in den neuronalen Schaltkreisen verändern – zum Beispiel bei Parkinson, chronischen Schmerzen, Zwangsstörungen und Depressionen «, erklärt der Neuropsychiater Thomas Insel.

Hype um eine Hypothese

Seit Veröffentlichung ihrer Alzheimerstudie werden Tsai und Boyden geradezu mit Anfragen anderer Forscher, die das Blitzgewitter bei weiteren Erkrankungen testen wollen, überschüttet. Boyden mahnt aber zur Vorsicht: Viele Schlüsselfragen blieben bisher unbeantwortet. »Wir müssen herausfinden, mit welcher Methode wir am wirksamsten Schwingungen in verschiedenen Hirnregionen manipulieren können«, betont er. »Vielleicht ist es Licht, denkbar wäre aber auch ein intelligentes Kissen oder ein Stirnband, das Hirnwellen durch Elektrizität oder Schall gezielt beeinflusst.«

Die Neurologin Phyllis Zee von der Northwestern University in Chicago und ihre Kollegen testeten bereits, ob sich die Hirnwellen von Probanden mit akustischen Reizen anregen lassen. Sie beschallten ältere Erwachsene im Schlaf mit »rosa Rauschen« – einem Zusammenspiel von Audiofrequenzen, das ähnlich wie ein Wasserfall klingt. Ihr Ziel war es, Deltawellen zu verstärken. Diese treten üblicherweise vermehrt im Tiefschlaf auf und deuten auf gute Schlafqualität hin. Mit zunehmendem Alter werden diese Phasen jedoch immer kürzer. Möglicherweise ist das einer der Gründe dafür, warum ältere Menschen mehr Probleme haben, Neues zu lernen oder sich an Dinge zu erinnern – Deltawellen werden nämlich auch mit Lernfähigkeit in Verbindung gebracht.

Mit Hilfe des Geplätschers gelang es den Forschern tatsächlich, die Stärke der langsamen Wellen bei ihren Versuchspersonen zu erhöhen. Am folgenden Morgen erinnerten sich die Teilnehmer zudem an mehr der tags zuvor gelernten Wortpaare. Sie schnitten um rund 25 Prozent besser ab als jene, die nur eine Scheinbehandlung erhielten. Derzeit führt das Forscherteam eine klinische Studie zum rosa Rauschen durch. Sie soll zeigen, ob längerfristige akustische Stimulation leichte kognitive Einschränkungen mildern kann.

Viel Potenzial steckt auch in einem anderen Verfahren: dem Neurofeedback. Durch die Methode lernen Menschen, ihre Hirnwellen durch eigene Konzentration zu beeinflussen. Ein Gerät, das ihre Hirnaktivität mittels EEG misst und sie über Töne oder Lichtreize zurückmeldet, dient als Kontrolle. Bei der Behandlung von Angststörungen, Depressionen und Aufmerksamkeitsdefiziten erzielte die Technik bereits einige Erfolge.

Neurofeedback ist zwar leicht erlernbar, doch es kann eine Weile dauern, bis es Wirkung zeigt. Häufig ist diese zudem reversibel. Bei Versuchen mit magnetischer oder akustischer Stimulation wiederum wissen die Forscher noch nicht genau, welche Hirnregionen beeinflusst werden. »Der Bereich der externen Hirnstimulation ist derzeit schwach aufgestellt«, kommentiert der Neurowissenschaftler Robert Knight. Viele Ansätze überprüfen nämlich nicht, wie sich die Modulation auf verschiedene Hirnbereiche auswirkt. Neue Studien sollen diese Lücken nun schließen.

Doch selbst die Rolle der Hirnwellen im gesunden und im erkrankten Gehirn bleibt weiterhin umstritten. Michael Shadlen von der Columbia University sieht hier besonderen Klärungsbedarf. Er kritisiert, wie bereitwillig Forscher den Oszillationen verschiedenste Funktionen zuschreiben. Die Wellen können durchaus an wichtigen Hirnprozessen mitwirken, meint er, »aber zu behaupten, Stimulation mit einer bestimmten Frequenz verändere die Gehirnaktivität, ist etwas anderes. Da muss noch vieles geklärt werden.«

nature
© Nature Publishing Group
www.nature.com

Nature 555, S. 20–22, 1. März 2018

QUELLEN

Helfrich, R. F. et al.: Selective Modulation of Interhemispheric Functional Connectivity by HD-tACS Shapes Perception.In: PLoS Biology 12, e1002031, 2014

Iaccarino, H. F. et al.: Gamma Frequency Entrainment Attenuates Amyloid Load and Modifies Microglia.In: Nature 540, S. 230–235, 2016

Papalambros, N. A. et al.: Acoustic Enhancement of Sleep Slow Oscillations and Concomitant Memory Improvement in Older Adults.In: Frontiers in Human Neuroscience 11, 109, 2017

Weitere Quellen im Internet: www.spektrum.de/artikel/1589564


GORODENKOFF / GETTY IMAGES / ISTOCK