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IMPFUNGEN DAS DENGUE-DEBAKEL


Spektrum der Wissenschaft - epaper ⋅ Ausgabe 11/2019 vom 19.10.2019

Ein Impfstoff gegen Denguefieber könnte für Menschen gefährlich sein, die vor der Impfung noch nie Kontakt mit dem Erreger hatten. Grund ist vermutlich eine nicht kontrollierbare Immunreaktion.


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Bildquelle: Spektrum der Wissenschaft, Ausgabe 11/2019

Seema Yasmin (links) ist Journalistin, Autorin und Ärztin. Sie unterrichtet Wissenschaftsjournalismus an der Stanford University.


Madhusree Mukerjee leitet den Bereich Wissenschaft und Gesellschaft bei der Zeitschrift »Scientific American«.


pektrum.de/artikel/1675646

Im Dezember 2015 wurde Dengvaxia, der weltweit erste Impfstoff gegen Denguefieber, in Mexiko zugelassen. Knapp einen Monat später folgten die ...

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... Philippinen und Brasilien, und die damalige philippinische Regierung vereinbarte mit dem französischen Pharmaunternehmen Sanofi die Lieferung von drei Millionen Ampullen des Vakzins. Der neu entwickelte Wirkstoff sollte eine Million Kinder ab neun Jahren vor den schlimmsten Folgen der Infektionskrankheit schützen – so der Plan.

Über 390 Millionen Menschen stecken sich einer Expertenstudie zufolge jedes Jahr mit dem Denguevirus an. Es tritt in vier unterschiedlichen Subtypen auf, die von weiblichen Stechmücken der GattungAedes , vor allem der ArtAedes aegypti (Gelbfiebermücke), übertragen werden. Aber nicht alle, die sich mit dem Erreger infizieren, erkranken.

Von vier Personen, die durch einen Mückenstich mit ihm in Kontakt kommen, zeigen drei normalerweise keinerlei Symptome. Bei den anderen manifestiert sich die Infektion in einem von drei Krankheitsbildern: Die einen bekommen Fieber, das auch bei vielen anderen Viruserkrankungen auftritt; andere leiden unter dem »typischen« Denguefieber, das von Kopf-, Gelenk- und Knochenschmerzen, einem Druckschmerz hinter dem Auge und mitunter von inneren Blutungen begleitet wird. Bei wieder anderen jedoch entwickelt sich eine lebensbedrohliche Erkrankung, gekennzeichnet durch so genanntes hämorrhagisches Denguefieber und Dengue-Schocksyndrom. In besonders schweren Fällen kann dabei Plasma aus den Blutkapillaren heraussickern, wodurch sich Flüssigkeit in der Umgebung der Organe ansammelt. Es folgen massive innere Blutungen, die schließlich zum Versagen von Gehirn, Nieren und Leber führen. Werden die Betroffenen umgehend in ein Krankenhaus eingewiesen und dort intensivmedizinisch betreut,kann das ihr Leben retten. Trotzdem sterben jährlich weltweit mehr als 20 000 Menschen an Denguefieber, unter ihnen zahlreiche Kinder.

Die GelbfiebermückeAedes aegypti überträgt einige gefährliche Viren, darunter auch vier, die Denguefieber hervorrufen. Während die Erstinfektion mit einem Denguevirus für gewöhnlich harmlos verläuft, kann eine erneute Infektion tödlich enden – eine Eigentümlichkeit, die den ersten zugelassenen Impfstoff gegen Denguefieber vor Probleme stellt.


AUF EINEN BLICK FATALE DENGUE-IMPFUNG?

1 Jedes Jahr infizieren sich rund 390 Millionen Menschen mit dem Denguevirus. Während die erste Infektion oft unbemerkt bleibt, kann die zweite zum Tod führen.

2 Die Theorie der infektionsverstärkenden Antikörper (kurz ADE) erklärt, warum die zweite Dengueinfektion im Gegensatz zur ersten tödlich verlaufen kann. Neuere Untersuchungen stützen das Modell.

3 Der weltweit erste zugelassene Dengueimpfstoff imitiert offenbar eine Erstinfektion und verschlimmert so womöglich eine zweite. Ob ADE die treibende Kraft dahinter ist, wird aktuell kontrovers diskutiert.

Einem Kind in Managua, Nicaragua, wird im Rahmen einer umfangreichen Denguefieber- Studie eine Blutprobe entnommen.


Die Krankheit tritt heute 30-mal so oft auf wie noch vor 50 Jahren. Bereits seit Jahrzehnten warten Mediziner in Entwicklungsländern daher sehnlichst auf einen Impfstoff. Trotzdem waren Antonio und Leonila Dans, beide klinische Epidemiologen am College of Medicine der University of the Philippines in Manila, irritiert angesichts der gewaltigen Summen, die die nationale Impfkampagne verschlingen sollte. Mit einem Preis von drei Milliarden philippinischen Pesos (etwa 50 Millionen Euro) allein für die Beschaffung des Vakzins sollte sie mehr kosten als das gesamte staatliche Impfprogramm des Jahres 2015, das Immunisierungen gegen Lungenentzündung, Tuberkulose, Poliomyelitis, Diphtherie, Tetanus, Keuchhusten, Masern, Mumps und Röteln umfasste. Darüber hinaus würde die Denguefieber- Schutzimpfung nicht einmal ein Prozent der etwa 105 Millionen Einwohnerinnen und Einwohner des Landes erreichen. Und mit etwa 750 Todesopfern pro Jahr zählt die Erkrankung nicht zu den zehn landesweit häufigsten Todesursachen; Lungenentzündung und Tuberkulose fordern einen weitaus höheren Tribut.

Weiteren Anlass zur Besorgnis gab den beiden Medizinern der Zwischenbericht der klinischen Studien, die Wissenschaftler von Sanofi Pasteur, der Impfstoffsparte von Sanofi, im Zusammenhang mit Dengvaxia durchgeführt hatten. Denn bei gegen Denguefieber geimpften, zwei- bis fünfjährigen asiatischen Kindern war die Wahrscheinlichkeit, im dritten Jahr nach der Impfung wegen schwerer Denguesymptome im Krankenhaus behandelt zu werden, nicht etwa niedriger als bei nicht geimpften Kindern derselben Altersgruppe – sondern siebenmal höher. Eine gründliche Überprüfung der Daten enthüllte zwar, dass das Vakzin für ältere Mädchen und Jungen im Durchschnitt weniger gefährlich war. Dennoch konnte man statistisch die Möglichkeit nicht ausschließen, dass Dengvaxia den Krankheitsverlauf bei einigen Kindern erheblich verschlimmerte.

Frühe Warnsignale

Im März 2016 verfassten die Dans zusammen mit anderen Fachkollegen daher einen Brief an die damalige Gesundheitsministerin Janette Garin, in dem sie warnten, Dengvaxia könne für manche Kinder ein Gesundheitsrisiko darstellen.

Zudem gebe es auf den Philippinen nicht genügend ausgebildetes medizinisches Fachpersonal, um derart viele Kinder hinsichtlich eventueller gesundheitlicher Beeinträchtigungen zu überwachen. Sie empfahlen, einen zweiten, aller Voraussicht nach ungefährlicheren Impfstoff abzuwarten, der sich gerade in der Entwicklung befand.

Die hoch angesehene Impfstoff-Beratergruppe der Weltgesundheitsorganisation (WHO), welche die Länder in Bezug auf Impfpolitik und Vakzinierungsstrategien berät, erklärte allerdings noch im selben Monat in einem Informationspapier zu Dengvaxia, die Anzahl der stationären Behandlungen von jüngeren geimpften Kindern sei statistisch nicht signifikant, wenn man sie über mehrere Jahre betrachte. »In keiner Altersgruppe der über fünfjährigen Kinder wurden weitere Sicherheitsrisiken festgestellt«, hieß es in der WHO-Stellungnahme. Zwar existiere eine »theoretische Möglichkeit«, dass das Vakzin für einige Kinder ein Risiko berge, und es bestehe weiterer Forschungsbedarf, um zu vermeiden, dass das öffentliche Vertrauen in den Impfstoff untergraben werde. Gleichwohl sollte die Dengueimpfung im Rahmen des regulären Impfprogramms in entsprechenden Gegenden eingeführt werden. Dazu zählen Regionen, in denen mindestens 70 Prozent der Einwohnerinnen und Einwohner bereits eine Dengueinfektion durchgemacht haben und eine Impfung im frühen Jugendalter die Anzahl der stationären Behandlungen innerhalb von 30 Jahren um bis zu 30 Prozent verringern könnte. In einem anschließend erschienenen Positionspapier gab die Expertengruppe bekannt, dass der Impfstoff für Kinder ab neun Jahren sicher sei und daher für diese empfohlen werde.

Rückblickend überrascht es Antonio und Leonila Dans nicht sonderlich, dass die Behördenvertreter ihre Bedenken ignorierten. »Sie mussten sich entscheiden, ob sie uns oder der WHO glauben sollten«, stellt Antonio Dans fest. Die philippinischen Behörden waren offenbar derart von der Unbedenklichkeit des Vakzins überzeugt, dass sie Dengvaxia von den Untersuchungen zur Pharmakovigilanz befreiten, in denen die Sicherheit eines neuartigen Arzneimittels oder Impfstoffs gewöhnlich mehrere Jahre lang unter lokalen Gegebenheiten getestet wird. Normalerweise dauere es ab der Marktzulassung drei bis fünf Jahre, bis ein neues pharmazeutisches Produkt in das staatliche Impfprogramm aufgenommen werde, erläutert Anthony Leachon, früherer Vorsitzender des Philippine College of Physicians, in dem sich philippinische Internisten zusammengeschlossen haben. Das Dengue-Impfprogramm begann dagegen quasi sofort nach der Zulassung – im April 2016.

Der Verdacht: Eine umstrittene Hypothese

Wenige Tage nach dem Start gab es bereits Berichte über ein erstes Todesopfer. Ein Junge mit einem angeborenen Herzfehler war nach der Impfung gestorben. In einer Presseinformation versicherte Janette Garin sogleich, der Tod des Kindes stehe in keinerlei Zusammenhang mit Dengvaxia. Die Dans gingen der Angelegenheit jedoch mehrere Monate lang nach, sprachen mit Journalisten und veröffentlichten ein kurzes Video auf Facebook. In diesem warnten sie auf der Grundlage der jahrzehntealten, allerdings höchst umstrittenen Theorie des so genannten »antibody-dependent enhancement« (ADE, deutsch: infektionsverstärkende Antikörper) davor, dass Dengvaxia für ein Kind, das noch nie zuvor an Denguefieber erkrankt war, möglicherweise gefährlich sei. Bei diesen Patienten könnte eine anschließende tatsächliche Dengueinfektion auf Grund der Impfung weitaus schwerer verlaufen als im Normalfall, vielleicht sogar tödlich. Garin antwortete darauf mit der Warnung, dass Ärzte, die »Fehlinformationen« im Zusammenhang mit Dengvaxia verbreiteten, die Verantwortung für jeden Denguefieber-Todesfall übernehmen müssten, der durch den Impfstoff hätte verhindert werden können.

Von da an ruhte die Angelegenheit bis zum November 2017, als Sanofi Pasteur plötzlich verlauten ließ: Personen, die noch nie mit dem Denguevirus infiziert worden waren, sollten Dengvaxia nicht erhalten. Und einen Monat später erließ die WHO neue Leitlinien, die den Impfstoff nur für Menschen mit einer »früheren nachweislich durchgemachten Dengueinfektion« empfahlen. Im Dezember 2017 stoppten die philippinischen Behörden daraufhin das Dengue- Impfprogramm, was eine Welle der Empörung nach sich zog. Mehr als 830 000 Schulkinder waren gegen Denguefieber geimpft worden, 154 von ihnen waren laut Mitteilung des Gesundheitsministeriums als Folge diverser Krankheiten gestorben (Stand September 2018). Die überwiegende Zahl der Todesfälle stand zwar in keinem Zusammenhang mit dem Impfstoff, doch bestätigten klinische Beobachtungen und Blutuntersuchungen, dass immerhin 19 von ihnen auf eine Dengueinfektion zurückzuführen waren.

Bei Sanofi Pasteur ist man der Ansicht, die Todesopfer auf den Philippinen rührten eventuell von einem Versagen des Impfstoffs her, der einer kleinen Gruppe von geimpften Kindern keinen ausreichenden Schutz verliehen habe. Einige Fachleute, unter ihnen Antonio und Leonila Dans, argumentieren dagegen, dass Dengvaxia einen ersten Kontakt mit dem Denguevirus imitiert, der den Körper darauf programmieren kann, in lebensgefährlicher Weise auf eine zweite Dengueinfektion zu reagieren.

Bei den meisten Viren verläuft eine zweite Infektion grundsätzlich sehr viel harmloser als die vorherige oder findet gar nicht erst statt, weil ein einmaliger Kontakt lebenslange Immunität verleiht, wie beispielsweise beim Erreger der Masern. Im Fall von Denguefieber hingegen endet ein weiterer Kontakt mit dem Virus mit höherer Wahrscheinlichkeit tödlich. Wissenschaftler und Ärzte haben viele Jahre lang zu enträtseln versucht, warum das so ist. In den 1950er und 1960er Jahren, als einige Regionen in Asien immer häufiger von schweren Dengueepidemien heimgesucht wurden, fragten sie sich sogar, ob sie es mit einer völlig neuen Erkrankung zu tun hatten. Das ihnen bekannte Denguefieber schwächte und ermattete die Menschen; die neue Ausprägungsform verlief dagegen weitaus schlimmer oder war sogar tödlich. Hatte das Virus mutiert? Oder war vielleicht das Immunsystem für die schweren Krankheitsverläufe verantwortlich?

Ein junger Wissenschaftler, der gerade sein Examen an der medizinischen Hochschule abgeschlossen hatte, wollte auf diese Fragen eine Antwort finden. 1957 begann Scott B. Halstead während seiner Tätigkeit für die US-Armee in Japan Viren zu erforschen, die von Stechmücken auf den Menschen übertragen werden. Vier Jahre später wurde er erstmals selbst Zeuge eines Ausbruchs von Denguefieber in einer städtischen Kinderklinik in Bangkok. Die Krankenhausärzte hegten damals die Vermutung, dass die eingelieferten Jugendlichen, von denen nahezu ein Viertel starb, an einer Vergiftung litten. Eine Gruppe von Ärzten und Wissenschaftlern unter Halsteads Leitung identifizierte schließlich das Denguevirus als Verursacher der Epidemie. Bei seinen nachfolgenden Untersuchungen stieß er auf ein noch weitaus überraschenderes Phänomen: Kinder, die sich ein zweites Mal mit dem Denguevirus infizierten – und zwar mit einem anderen Subtyp als bei der Erstinfektion –, sowie Babys, deren Mütter eine Immunität gegen Dengue aufwiesen, besaßen das größte Risiko, an schwerem, möglicherweise tödlichem Denguefieber zu erkranken. Doch niemand konnte erklären, was die Ursache für diesen Befund war.

Wie Antikörper das Denguefieber verschlimmern können

Vier miteinander verwandte Viren, die von Stechmücken der GattungAedes übertragen werden, rufen Denguefieber hervor. Die von Scott B. Halstead in den 1970er Jahren formulierte Theorie der infektionsverstärkenden Antikörper (antibodydependent enhancement, kurz ADE) versucht zu erklären, warum eine zweite Infektion mit einem anderen Denguevirus sehr viel schlimmer als die erste und manchmal sogar tödlich verlaufen kann.

Bei einem ersten Kontakt, beispielsweise mit Denguevirus-1, bilden B-Zellen des Immunsystems Antikörper. Diese heften sich an die Oberfläche der Viren und transportieren sie zu Makrophagen, welche die Erreger aufnehmen und zerstören. Anschließend gehen die B-Zellen in ein Ruhestadium über.

Bei einer zweiten Dengueinfektion erwachen sie wieder und produzieren die gleichen Antikörper wie bei der Erstinfektion. Die gegen Denguevirus- 1 gerichteten Antikörper können allerdings nicht so gut an beispielsweise Denguevirus-2 binden. Sie transportieren die Eindringlinge zwar nach wie vor zu den Makrophagen, doch den Viren gelingt es, ihrer Zerstörung zu entgehen und stattdessen die Kontrolle über die Makrophagen zu gewinnen.

Sie nutzen deren zelluläre Maschinerie, um sich zu vervielfältigen und den Körper anschließend mit Unmengen von Viren zu überschwemmen. Diese setzen ein Protein frei, das die Blutgefäße schädigt und eine schwere Dengueerkrankung auslöst.

1964 infizierte dann der Virologe Royle A. Hawkes, der damals an der Australian National University in Canberra forschte, Zellkulturen mit den Erregern der Murray-Valley- Enzephalitis, des West-Nil-Fiebers, der Japanischen Enzephalitis oder mit dem Getah-Virus. Dabei beobachtete er, dass die Viren eine größere Zahl von Zellen befielen, wenn sie zusammen mit Antikörpern verabreicht wurden. Hawkes folgerte daraus, dass die Antikörper die Viren stabilisierten und deren Bindungsfähigkeit an Zellen erhöhten. Unabhängig davon fragte sich Halstead, ob beim Denguevirus etwas Ähnliches geschah.

Unerwartete Unterstützung

Um zu verstehen, warum ein doppelter Kontakt mit verschiedenen Dengueviren nötig ist, damit die zweite Infektion tödlich endet, verabreichte Halstead 188 Affen unterschiedliche Kombinationen der vier Denguevirus-Subtypen und bestimmte anschließend die Viruskonzentrationen im Blut der Tiere. Es zeigte sich, dass einige Affen, die zweimal jeweils unterschiedliche Dengueviren bekommen hatten, sehr viel höhere Viruslasten aufwiesen als ihre Artgenossen.

Für dieses Phänomen lieferte der Mediziner 1977 eine mögliche Erklärung, die er »antibody-dependent enhancement « (ADE) nannte (siehe »Wie Antikörper das Denguefieber verschlimmern können«, links). Ein Denguevirus besteht aus einem Ribonukleinsäurestrang, der von einer Proteinhülle umgeben ist. Diese weist an ihrer Oberfläche zahlreiche charakteristische Wölbungen auf. Beim ersten Kontakt mit dem Virus produzieren die B-Zellen (B-Lymphozyten) des Immunsystems einen Antikörper namens Immunglobulin G, kurz IgG, der sich wie eine Klammer an eine oder mehrere Unebenheiten auf der Virusoberfläche anheftet.

Sind die Antikörper so mit dem Erreger verbunden, können sie ihn zu anderen Zellen des Immunsystems, den Makrophagen, befördern. Diese nehmen den Schädling auf und verdauen ihn mit Hilfe ihrer zelleigenen Enzyme. Nach überstandenem Denguefieber gehen einige der Antikörper produzierenden B-Zellen in ein Ruhestadium über.

Infiziert sich die Person später mit einem anderen Denguevirus, werden diese Zellen erneut aktiv und produzieren fließbandartig die gleichen Antikörper, die sie gegen den ersten Erreger gebildet hatten. Halstead postulierte, dass sich einige der Antikörper zwar noch immer an die Oberfläche des ihnen unbekannten Virus binden können, aber häufig nicht dazu im Stande sind, dessen oberflächliche Proteinstrukturen – seine tödlichsten Waffen – zu blockieren. Sie liefern den Eindringling also nach wie vor an die Makrophagen aus, jedoch ohne ihn vorher »entwaffnet« zu haben. So kann das Virus diese Immunzellen befallen und mit Hilfe ihrer Ressourcen weitere Kopien seiner selbst herstellen. Durch die unbeabsichtigte Unterstützung der Antikörper kann er davon wesentlich mehr produzieren, als es ihm unter normalen Bedingungen möglich wäre. Halsteads Fachkollegen begegneten seiner ADE-Hypothese mit einer Mischung aus Gleichgültigkeit und Zweifeln.

Mehr Wissen auf Spektrum.de Unser Online-Dossier zum Thema finden Sie unter spektrum.de/t/impfen

Rund 40 Jahre später allerdings fand Eva Harris, eine Denguefieber-Spezialistin an der University of California in Berkeley, konkrete Hinweise darauf, dass der Mechanismus nicht nur existierte, sondern auch zu schweren Dengueinfektionsverläufen bei Kindern beitrug. Ursprünglich stand Harris der Theorie mit einer gewissen Skepsis gegenüber und hatte kein Interesse daran, sich an der jahrzehntealten Debatte zu beteiligen. Vielmehr untersuchte ihr Forschungsteam, zu dem unter anderem die Expertin für statistische Modellierung Leah Katzelnick gehörte, auf welche Weise das Denguevirus Kinder krank macht. Dazu beteiligten sich die Wissenschaftlerinnen am Aufbau eines Labors in Nicaragua und begannen 2004 ein äußerst ambitioniertes Projekt: eine pädiatrische Langzeit-Kohortenstudie. Harris und ihr Team in der nicaraguanischen Hauptstadt Managua standen vor der Aufgabe, den Gesundheitszustand einiger tausend Kinder über einen längeren Zeitraum zu verfolgen.

Mehr als 15 Jahre lang (die Studie läuft derzeit weiter) begleiteten sie im Rahmen der Nicaraguan Pediatric Dengue Cohort Study ihre Studienteilnehmer; sie kümmerten sich um die Kinder, wenn diese krank wurden, und besuchten deren Familien, um Daten zur Person aufzunehmen und Blutproben zu sammeln. Unter den 6684 Mädchen und Jungen identifizierten Harris und ihr Team 618, die bereits am Denguefieber erkrankt waren, und knapp 50, die schwere Krankheitssymptome entwickelt hatten. Als sie die Untersuchungsergebnisse von mehr als 41 000 Blutproben durchforsteten, die sie in über zwölf Jahren gewonnen hatten, machten sie 2017 eine erstaunliche Entdeckung: Kinder, die eine mittlere Antikörperkonzentration in ihrem Blut aufwiesen – nicht so gering, dass diese wirkungslos waren, aber auch nicht hoch genug, um Schutz zu verleihen –, besaßen ein nahezu achtfach höheres Risiko, an hämorrhagischem Denguefieber und Dengue-Schocksyndrom zu erkranken.

Dieser Befund lässt sich ausgesprochen gut mit der ADE-Hypothese vereinbaren. Sind nämlich keine oder nur sehr wenige Antikörper vorhanden, können sie eine zweite Dengueinfektion nicht so verstärken, dass es zu einer schweren Erkrankung kommt. Wenn die Zahl der im Blut zirkulierenden Antikörper jedoch hoch ist, wie es kurz nach einer Primärinfektion typischerweise der Fall ist, sind diese auf Grund ihrer großen Zahl in der Lage, ein fremdes Denguevirus ausreichend zu bedecken und dadurch unschädlich zu machen, so dass Makrophagen es anschließend beseitigen können. Liegen allerdings die Antikörperkonzentrationen in einem laut Harris »gefährlichen Bereich«, begünstigen diese womöglich den Eintritt nicht entwaffneter Viren in Makrophagen und beschleunigen damit die Produktion neuer Krankheitserreger.

Die bahnbrechende Studie brachte sogar einige der überzeugten ADE-Gegner zum Umdenken. Und vielleicht war Harris mit ihrer unerwarteten Entdeckung auch auf die Lösung des Rätsels um den Dengueimpfstoff gestoßen. Bereits im März 2016 hatte Halstead in einer Analyse die Hypothese aufgestellt, Dengvaxia könne bei Menschen, die noch nie mit dem Denguevirus infiziert worden waren, möglicherweise wie eine Erstinfektion wirken und den Körper genau die Menge an Antikörpern bilden lassen, die eine nachfolgende tatsächliche Infektion in eine schwere Erkrankung verwandeln. Daher forderte er, dass nur solche Kinder eine Impfung erhalten sollten, die die Krankheit bereits durchgemacht hatten.

Die Krux mit der Altersschwelle: Wie das Studiendesign zu falschen Schlüssen führte

Sanofi Pasteur legte als Kriterium, ob eine Impfung erfolgen sollte, indes das Alter der Kinder zu Grunde. Denn den vorläufigen Ergebnissen klinischer Studien zufolge war Dengvaxia für ältere Kinder weniger gefährlich als für Kleinkinder. Aus diesem Grund empfahl das Unternehmen die Impfung ab einem Alter von neun Jahren.

Auch die WHO-Impfstoff-Beratergruppe machte ihre Empfehlung an einer Altersgrenze fest. Doch im Dezember 2016 widersprach Halstead in einem Fachartikel einer Behauptung der Expertenkommission, das Risiko für geimpfte zwei- bis fünfjährige Kinder, wegen einer Dengueinfektion stationär behandelt werden zu müssen, erreiche im dritten Jahr nach der Impfung einen Höhepunkt und »verflüchtige« sich danach. Über einen längeren Zeitraum betrachtet widerlegten die Ergebnisse der klinischen Studien von Sanofi Pasteur diese Vorstellung, argumentierte Halstead.

Zusammen mit anderen Fachleuten hatten Antonio und Leonila Dans die Daten jener Untersuchungen ebenfalls sorgfältig geprüft und waren zu dem Ergebnis gekommen, dass es »keine biologische Grundlage für die Festlegung einer Altersschwelle von neun Jahren« gebe, jenseits der man davon ausgehen könne, dass Dengvaxia sicher sei.

Um die Frage zu klären, ob eher das Alter oder eine bereits überstandene Infektion entscheidend sind, müsste man wissen, welche Kinder vor der Impfung mit Dengvaxia bereits eine Dengueinfektion gehabt hatten. Das hatte Sanofi jedoch lediglich bei 10 bis 20 Prozent der Impflinge überprüft. Harris machte den Forschern des Unternehmens gegenüber daher mehrfach deutlich, dass diese nicht die erforderlichen Daten erhoben hätten, um eine potenziell lebensgefährliche Wirkung des Vakzins hinreichend abschätzen zu können. Man habe sich auf absolutem Neuland bewegt und sich dabei der besten in der Impfstoffforschung bekannten Verfahren bedient, rechtfertigt sich das Pharmaunternehmen. »In vielen Impfstoffstudien werden routinemäßig nur bei 10 bis 20 Prozent der Teilnehmerinnen und Teilnehmer Blutproben genommen«, so Su-Peing Ng, Leiterin der Abteilung globale Medizin bei Sanofi Pasteur.

Nachdem der erschreckend hohe Anteil stationärer Behandlungen wegen Denguefieber ans Licht kam, entwickelte der Pharmakonzern in Zusammenarbeit mit der University of Pittsburgh ein neuartiges Verfahren, mit dessen Hilfe man auch nachträglich testen konnte, ob ein Kind vor der Impfung eine Dengueinfektion gehabt hatte. Wie dieser »Pittsburgh-Test« zeigte, ließ sich das Alter nur zum Teil als Indikator für eine frühere Infektion heranziehen – denn natürlich ist es für ein in einem Dengue-Endemiegebiet lebendes neunjähriges Kind wahrscheinlicher, bereits mit dem Erreger in Kontakt gekommen zu sein, als für ein Kleinkind.

Auf Basis dieser erneuten Überprüfung erklärte das Unternehmen im November 2017, dass nur Personen, die zuvor bereits mit dem Denguevirus infiziert worden waren, den Impfstoff Dengvaxia erhalten sollten. Einen Monat später gab die WHO dieselbe Empfehlung heraus. Dennoch verteidigt die Organisation ihre damalige Entscheidung, die Anwendung des Impfstoffs bei älteren Kindern in besonders stark vom Denguefieber betroffenen Ländern zu empfehlen. »Wir haben die Angelegenheit äußerst gründlich, transparent und in Übereinstimmung mit den von uns herausgegebenen Verfahrensanweisungen überprüft«, erklärt Joachim Hombach, leitender Berater für Gesundheit in der Abteilung für Immunisierung, Vakzine und Biologika der WHO. »Verschiedene Alternativen denkbarer Empfehlungen wurden eingehend diskutiert, und die im Jahr 2016 veröffentlichte Impfempfehlung war ein Konsens, auf den sich die Mitglieder des Beratungsausschusses verständigt hatten.«

Im Juli 2018 veröffentlichte Sanofi Pasteur die erneute Datenanalyse seiner klinischen Studien. Die Überprüfung bestätigte, dass geimpfte »seronegative« Kinder, in deren Blutproben kein früherer Kontakt mit dem Denguevirus nachgewiesen wurde, ein höheres Risiko als nicht geimpfte Kinder besaßen, an einer schweren Form von Denguefieber zu erkranken und im Krankenhaus behandelt werden zu müssen. »Der Impfstoff imitiert teilweise eine Primärinfektion und erhöht das Risiko, bei einer darauf folgenden Infektion schwere Denguesymptome zu entwickeln«, schrieb das Pharmaunternehmen. Obwohl Verfechter der ADE-Hypothese ein derartiges Resultat vorausgesagt hat- ten, hieß es in der Veröffentlichung weiter: »Die immunpathogenen Mechanismen, die diesen Erkenntnissen zu Grunde liegen, sind nach wie vor unbekannt.

Dengue-Impfung in Europa

Seit Oktober 2018 ist Dengvaxia von der Europäischen Arzneimittelbehörde (EMA) auch für den europäischen Markt zugelassen, jedoch nur für Personen zwischen 9 und 45 Jahren, die in einem Endemiegebiet leben und zuvor bereits eine laborbestätigte Dengueinfektion durchgemacht haben. Aus diesem Grund empfiehlt die Ständige Impfkommission des Robert Koch-Instituts die Impfung nicht für Reisende.

Wie sicher ist Dengvaxia?

Mit Hilfe eines neu entwickelten Tests ermittelte Sanofi Pasteur nachträglich, welche der Kinder, die an den klinischen Studien zur Überprüfung des Impfstoffs Dengvaxia beteiligt waren, bereits vor der Impfung eine Dengueinfektion durchgemacht hatten. War ein Kind zuvor mit dem Denguevirus in Kontakt gekommen (blaue Linien), schützte es der Impfstoff äußerst wirkungsvoll vor einem schweren Verlauf. Konnte allerdings keine frühere Dengueinfektion nachgewiesen werden (rote Linien), war sein Risiko, in den Jahren nach der Impfung mit schwerem Denguefieber in ein Krankenhaus eingeliefert zu werden, viel höher als das von ungeimpften Kindern derselben Altersgruppe. Bei jüngeren Kindern (obere Abbildung), die grundsätzlich mit höherer Wahrscheinlichkeit an einem schweren Denguefieber erkranken als ältere (untere Abbildung), zeigte sich dieser Effekt noch deutlich stärker. Nach den Untersuchungen passte das Unternehmen seine Empfehlungen an.

Akademischer Streit, reale Probleme

Halstead wirft den bei Sanofi Pasteur tätigen Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftlern vor, die Befunde ihrer eigenen Studien zu »verleugnen«. Ng hält dem entgegen, dass erst einmal bewiesen werden müsse, auf welche Weise ADE eine Infektion im menschlichen Körper verstärke.

»ADE ist im Wesentlichen eine Beobachtung aus Laborexperimenten, ein In-vitro-Phänomen, dessen klinischer Nachweis beim Menschen noch nicht erbracht wurde. Wir wissen nicht, ob es sich bei dem zu Grunde liegenden Mechanismus wirklich um ADE handelt oder nicht«, konstatiert Ng und betont zugleich, die Gesamtwirkung von Dengvaxia auf die öffentliche Gesundheit sei nach wie vor positiv. Laut Sanofi Pasteur verringert das Vakzin die Rate schwerer Dengueerkrankungen und Krankenhausaufenthalte bei Kindern, die neun Jahre oder älter sind und bereits mit Dengue infiziert waren, um etwa 80 Prozent. Aus bislang unbekannten Gründen verleihen zwei überstandene Dengueinfektionen offenbar eine lebenslange Immunität gegen die Krankheit. Streng genommen nützt der Impfstoff also nur denjenigen, die zuvor genau einmal am Denguefieber erkrankt sind.

Ng bestreitet nicht als Einzige, dass ADE den wichtigsten ursächlichen Mechanismus einer lebensbedrohenden Dengueerkrankung darstellt. Der Gründer und ehemalige Leiter der Abteilung für Denguefieber bei der US-Behörde für Seuchenschutz und Prävention (CDC) Duane Gubler ist heute als emeritierter Professor am Emerging Infectious Diseases Program der Duke-NUS Medical School in Singapur tätig. Er weist darauf hin, dass zwei der vier Denguevirusvarianten in der Vergangenheit häufig mit schweren Epidemien in Zusammenhang standen. Der Virustyp als solcher könnte also einen mindestens so großen Einfluss auf den Verlauf einer Infektion haben wie ADE. Alan Rothman, Professor für Zell- und Molekularbiologie an der University of Rhode Island, argumentiert wiederum: T-Zellen, die Makrophagen aktivieren und entzündungsauslösende Moleküle freisetzen, seien weitaus unmittelbarer an der Entstehung eines schweren Denguefiebers beteiligt als die von B-Zellen gebildeten Antikörper.

Weil sich zunehmend mehr Menschen mit dem Denguefieber anstecken und die Erkrankung mittlerweile in weitere Regionen vordringt, wird ein sicherer Impfstoff immer dringender benötigt. Vor dem Hintergrund der jüngsten bei Sanofi Pasteur gewonnenen Erkenntnisse weisen die Ent- wickler neuer Vakzine gegen Denguefieber ausdrücklich darauf hin, dass sie das Problem von einer anderen Seite angehen. »Bei der Planung unserer klinischen Studien haben wir die wichtigste Frage in den Mittelpunkt gestellt: Wie wirkt der Impfstoff bei Menschen, die noch nie mit dem Denguevirus in Kontakt gekommen sind?«, betont Rajeev Venkayya, Leiter des Geschäftsbereichs globale Impfstoffe beim japanischen Pharmakonzern Takeda. Das Unternehmen erprobt gerade die Wirkung seines neu entwickelten Denguevakzins an 4- bis 16-jährigen Kindern in Lateinamerika und Asien. »Als wir im Jahr 2016 mit dieser Studie begannen, waren wir uns der Bedenken hinsichtlich der Risiken für seronegative Individuen sehr wohl bewusst«, räumt Venkayya ein. »Deshalb haben wir dafür gesorgt, solche Probanden ebenfalls in unsere Studie einzubeziehen und vor Behandlungsbeginn von 100 Prozent der Teilnehmer Blutproben zu nehmen.« Im Januar 2019 gab Takeda die ersten vorläufigen Ergebnisse seiner klinischen Untersuchungen bekannt, die die Wirksamkeit des Impfstoffs bestätigten. Eine umfassende Bewertung aller Sicherheitsrisiken wird aber voraussichtlich längere Zeit in Anspruch nehmen.

Mindestens zwei weitere Vakzine gegen Denguefieber befinden sich zurzeit in der Entwicklung. An dem einen arbeiten die US-amerikanischen National Institutes of Health (NIH), am anderen das britische Pharmaunternehmen GlaxoSmithKline. Bis zu ihrer Zulassung können jedoch noch Jahre vergehen – falls sie sich tatsächlich als wirksam und sicher erweisen. Gubler ist der Meinung, dass jeder Impfstoff höchstwahrscheinlich nur gegen einige der vier verschiedenen Dengueviren gut schützen wird und weniger gegen die anderen. »Und da dem so ist, besteht immer das Risiko von ADE«, gibt der Wissenschaftler zu bedenken. »Machen wir also jetzt von diesen Vakzinen Gebrauch, oder legen wir sie auf Eis und warten weitere 50 Jahre auf den perfekten Impfstoff?« Halstead dagegen zeigt sich weitaus optimistischer: »An den NIH wird gerade ein wirklich guter Impfstoff entwickelt, der bislang praktisch alle Anforderungen in Bezug auf präklinische Wirksamkeit und menschliche Sicherheit erfüllt hat«, selbst wenn er sich noch in umfangreichen klinischen Studien bewähren muss.

Der pragmatischste Weg?

Mittlerweile ist Dengvaxia in 20 Ländern zugelassen. Im Oktober 2018 gab die US Food and Drug Administration (FDA), die amerikanische Lebens- und Arzneimittelbehörde, außerdem bekannt, sie werde der Prüfung des von Sanofi Pasteur gestellten Zulassungsantrags für Dengvaxia Priorität einräumen. Dies bedeutet, dass die USA den Einsatz des Impfstoffs in Dengue-Endemiegebieten wie beispielsweise Puerto Rico genehmigen könnte, bevor die philippinischen Behörden ihre Ermittlungen im Zusammenhang mit dem Tod der geimpften Kinder abgeschlossen haben – und bevor Sanofi Pasteur den Abschlussbericht seiner eigenen, sechs Jahre dauernden klinischen Studien vorlegt. Gubler befürwortet den Einsatz von Dengvaxia in Regionen wie Puerto Rico, wo er als Leiter der Dengueabteilung der CDC stationiert war. Seiner Ansicht nach existiert dort ein sehr viel verlässlicheres Dengue-Überwachungssystem als auf den Philippinen. Dazu gehören beispielsweise Ärzte, die die geimpften Personen regelmäßig kontrollieren und bei eventuellen Anzeichen schweren Denguefiebers umgehend in ein Krankenhaus einweisen. »Ich bin dafür, das Mittel in hochgradigen Endemiegebieten ohne entsprechende Voruntersuchungen einzusetzen, denn ich glaube, dass das Risiko von ADE mit einer guten Krankheitsüberwachung und der notwendigen medizinischen Versorgung auf ein Minimum reduziert werden kann«, argumentiert er.

Geimpfte Kinder und ihre Eltern protestieren gegen die in den Jahren 2016 und 2017 auf den Philippinen durchgeführte Denguefieber-Impfkampagne.


Unter Anklage

Im Februar 2019 empfahlen der Senat und das Repräsentantenhaus der Philippinen, den ehemaligen Präsidenten Benigno Aquino, die vormalige Gesundheitsministerin Janette Garin und weitere leitende Beamte auf der Grundlage eines Antikorruptionsgesetzes wegen Unregelmäßigkeiten bei der Beschaffung und Verabreichung des Impfstoffs unter Anklage zu stellen. Mit angeklagt ist auch die Wissenschaftlerin Rose Capeding, die einige der klinischen Studien für Sanofi Pasteur geleitet hat. Darüber hinaus stellten die Familien von mehr als 30 verstorbenen Kindern Strafanzeige. Der Vorwurf lautete grob fahrlässiges Handeln, das auf Folter und Tötung hinauslief.

Dieses Vakzin ist ein gesundheitsschädliches Produkt, wenn es nicht ausschließlich bei nachgewiesenermaßen seropositiven Personen angewandt wird«, beharrt dagegen Halstead. Der Nachweis einer früheren Dengueinfektion erfordert jedoch Laboruntersuchungen, die in vielen Teilen der Welt, in denen Denguefieber immer wieder auftritt, nicht unbedingt ohne Weiteres durchführbar sind. Umstritten ist in diesem Zusammenhang auch eine im September 2018 herausgegebene Empfehlung der WHO. Laut ihr ist die Überprüfung auf eine bereits durchgemachte Dengueerkrankung vor der Impfung zwar wünschenswert; wenn aber ein solcher Test aus praktischen Gründen nicht machbar ist, könnten die betreffenden Länder eine Verabreichung von Dengvaxia in Gebieten mit einem Dengueausbreitungsgrad von 80 Prozent oder mehr bei Personen ab einem Alter von neun Jahren durchaus in Betracht ziehen. Auf die Frage nach der ethischen Begründung dieser Entscheidung entgegnete Joachim Hombach, die WHO habe die Vor- und Nachteile sorgfältig abgewogen und außerdem darauf hingewiesen, dass eine solche Kampagne von einer »vollständigen Aufklärung über die Risiken einer Impfung von Personen mit unbekanntem Serostatus begleitet werden sollte«. Es könnte sich jedoch als schwierig erweisen, derartig komplexe Sachverhalte den Menschen in ethnisch vielfältigen Ländern verständlich zu erklären, wo viele Einheimische die Sprache der WHO-Vertreter nicht verstehen oder die entsprechenden Informationen nicht lesen können. Sanofi Pasteur dagegen äußert sich zurückhaltender.

Die Unternehmenssprecherin Karen Batoosingh erklärt, »der Impfstoff sollte Menschen mit einer bereits durchgemachten Dengueinfektion zur Verfügung stehen, um diese bei nachfolgenden Infektionen mit dem Denguevirus zu schützen«. Zudem sei das Unternehmen bemüht, »einen neuen Schnelltest für Denguefieber zu entwickeln, um allen Menschen, die von seiner schützenden Wirkung profitieren könnten, einen problemlosen Zugang zu dem Vakzin zu ermöglichen«.

Halstead sieht aber noch ein weiteres Problem: Da die Antikörperkonzentrationen im Blut der geimpften, ursprünglich seronegativen Personen im Lauf der Zeit sinken, erreichen sie irgendwann ein mittleres Niveau, welches das Auftreten von ADE immer wahrscheinlicher werden lässt. Diese Menschen werden also zunehmend anfälliger dafür, bei einer Infektion mit dem Denguevirus eine gefährliche Form der Erkrankung zu entwickeln. In seinen klinischen Studien hatte Sanofi Pasteur herausgefunden, dass von 1000 seronegativen Kindern, denen Dengvaxia verabreicht wurde, fünf wegen Denguefieber in ein Krankenhaus eingewiesen werden mussten und zwei von ihnen schwere Krankheitssymptome entwickelten. Mit Hilfe dieser Zahlen berechnete Halstead, dass künftig womöglich mehr als 4000 Kinder wegen einer durch den Impfstoff verstärkten Dengueerkrankung in philippinischen Krankenhäusern behandelt werden müssen. Mit der Frage konfrontiert, wie man die vielen für ADE sensibilisierten Menschen in Zukunft schützen wolle, entgegnete Ng, es sei unklar, ob die Fälle von schwerem Denguefieber in der Gruppe der geimpften Kinder auf ein Versagen des Impfstoffs oder auf ADE zurückzuführen seien. Alle Menschen sollten sich vor Stechmücken schützen, hinsichtlich erster Anzeichen einer Dengueerkrankung überwacht werden und sich beim Auftreten schwerer Symptome umgehend in medizinische Behandlung begeben.

Impfstoffe haben bereits unzähligen Menschen das Leben gerettet. Die natürlich auftretenden Pocken sind ausgerottet, die Poliomyelitis scheint nahezu besiegt, und auch Tetanus und Tollwut haben ihren Schrecken weitgehend verloren. Trotz all dieser Errungenschaften ist eine wachsende Angst vor Impfstoffen zu beobachten, die Millionen Kinder dem Risiko vermeidbarer Erkrankungen aussetzt. So haben seit dem Streit um Dengvaxia mehrere Masernepidemien die Philippinen heimgesucht, weil Eltern zu verängstigt waren, ihre Kinder dagegen impfen zu lassen. Diese zunehmende Skepsis gegenüber Vakzinen ist fast immer auf Fehlinformationen zurückzuführen. Gleichwohl macht der Fall Dengvaxia die schöne Geschichte, in der aufrichtige Wissenschaftler gegen Unwissenheit und Vorurteile kämpfen, um die Welt für die Menschen sicherer zu machen, ein bisschen komplizierter. 

QUELLEN

Halstead, S. B. (Hg.): Dengue. Tropical medicine. Science and Practice 5, 2008

Halstead, S. B.: Dengue antibody-dependent enhancement: Knowns and unknowns. Microbiology Spectrum 2, 2014

Sridhar, S. et al.: Effect of Dengue serostatus on Dengue vaccine safety and efficacy. New England Journal of Medicine 379, 2018


SUSTAINABLE SCIENCES INSTITUTE, PAOLO HARRIS PAZ

TAMI TOLPA / SCIENTIFIC AMERICAN APRIL 2019

AMANDA MONTAÑEZ, NACH SRIDHAR, S. ET AL.: EFFECT OF DENGUE SEROSTATUS ON DENGUE VACCINE SAFETY AND EFFICACY. NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE 379, 2018, FIG. 3 / SCIENTIFIC AMERICAN APRIL 2019

AP PHOTO / BULLIT MARQUEZ