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INFLUENZA: DER BLINDE FLECK DER IMMUNABWEHR


Spektrum der Wissenschaft Spezial Biologie, Medizin, Hirnforschung - epaper ⋅ Ausgabe 3/2019 vom 26.07.2019

Wer eine Grippeinfektion überstanden hat, ist gegen die auslösenden Viren weitgehend resistent. Kommt er dann jedoch mit leicht veränderten Erregern in Kontakt, erweist sich die Körperabwehr oft als überraschend ineffektiv. Ein mathematisches Modell zeigt, warum.


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Bildquelle: Spektrum der Wissenschaft Spezial Biologie, Medizin, Hirnforschung, Ausgabe 3/2019

Adam J. Kucharski forscht über die Epidemiologie von Infektionskrankheiten an der London School of Hygiene and Tropical Medicine. 

Wie eine Katze, die nur ein Foto eines Mauselochs überwacht, ist auch unser Immunsystem gegen frühere Grippeerreger gewappnet, die womöglich gar nicht mehr existieren.


KATZE: GLOBALP / GETTY IMAGES / ISTOCK; ...

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... MAUSELOCH: D-KEINE / GETTY IMAGES / ISTOCK; FOTO-PIN: ENVIROMANTIC / GETTY IMAGES / ISTOCK; COMPOSING UND BEARBEITUNG: SPEKTRUM DER WISSENSCHAFT / ANKE HEINZELMANN

Krankheitserreger fordern gerade Kindern viel ab. Die Kleinen werden in Kitas und Schulen mit diversen Viren und Bakterien konfrontiert, die für ihr Immunsystem neu sind.Deshalb häufen sich bei vielen Kindern kurz nach Beginn des Kitabesuchs die Infekte. Erwachsenen ergeht es besser: Sie haben zahlreiche Kontakte mit unterschiedlichsten Erregern hinter sich und dadurch Immunität gegen viele davon erworben.

Merkwürdigerweise besteht im Fall der Virusgrippe (Influenza) kein solcher Altersvorteil. Untersuchungen zur Grippepandemie von 2009 haben sogar ergeben, dass kleine Kinder tendenziell am widerstandsfähigsten gegen die gerade kursierenden Erreger sind, während die Immunität bei Menschen im mittleren Erwachsenenalter zurückgeht und erst bei Senioren wieder ansteigt. Obwohl Erwachsene also öfter Kontakt zu Influenzaviren hatten als Kinder, reagiert ihr Immunsystem auf eine Ansteckung schwächer.

Zwar kennen Biologen und Mediziner dieses Phänomen schon länger, aber was dahintersteckt, verstehen sie nur unzureichend. Anhaltspunkte liefern mathematische Modelle, mit denen sich verschiedene Aspekte der Körperabwehr simulieren lassen. An ihnen untersuchen wir, wie frühere Kontakte zu Grippeviren die Immunantwort auf neue Infektionen beeinflussen und welche Rolle das Alter dabei spielt. Indem wir mathematische Methoden mit epidemiologischen und medizinischen Daten verknüpfen, beginnen wir allmählich die genauen Abläufe der Immunitätsbildung zu durchschauen.

Die entscheidenden ersten Kontakte

Unsere Forschungsarbeiten untermauern die mehr als 50 Jahre alte, recht sonderbar anmutende Hypothese von der »Antigenerbsünde« (englisch: original antigenic sin), wie Mediziner sie nennen. Diese Hypothese hilft zu verstehen, warum Grippeviren, denen man als Kind begegnete, für die Immunabwehr ungleich mehr zählen als spätere Erregerkontakte. Auch erklärt sie, warum einige Bevölkerungsgruppen so unerwartet heftig von früheren Grippewellen betroffen waren. Vielleicht erlaubt sie sogar Prognosen darüber, wie stark bestimmte Altersgruppen von neuen Epidemien betroffen sein werden und wie sich Grippeimpfungen verbessern lassen.

Epidemiologen haben sich in ihren mathematischen Modellen bislang kaum mit Immunreaktionen auf Influenzaviren befasst, denn weil die Erreger sehr variabel sind, lassen sich solche Infektionen schwer simulieren. Meist modellierte man den Krankheitsverlauf bei Infektionen wie den Masern, die von wenig veränderlichen Viren ausgelöst werden, weshalb der Organismus einen lebenslangen Schutz dagegen aufbauen kann. Wer Masern einmal überwunden hat oder dagegen geimpft ist, dessen Immunsystem erkennt das Virus bei neuen Kontakten sofort an den Oberflächenproteinen (den so genannten Antigenen) wieder. Die Körperabwehr produziert daraufhin Waffen wie Antikörper, die zu diesen Antigenen passen, und macht die Eindringlinge unschädlich.

Bei immer wiederkehrendem Kontakt mit Masernerregern sollte die Widerstandsfähigkeit eines Menschendagegen theoretisch zunehmen – die Aktivität entsprechender Antikörper im Blut müsste sich im Lauf des Lebens verstärken. Untersuchungen an verschiedenen Altersgruppen haben das tatsächlich bestätigt. Ein solches Verhalten kann man mathematisch simulieren. Die Modelle, die wir dabei erhalten, erlauben es nicht nur, beobachtete Phänomene zu reproduzieren, sondern wir können mit ihrer Hilfe auch biologische Vorgänge studieren, die sich auf Grund ihrer Komplexität oder aus ethischen Gründen kaum experimentell darstellen lassen.Beispielsweise können wir untersuchen, wie eine Infektionswelle die Immunität einer Population beeinflusst, ohne Menschen dem Erreger wirklich auszusetzen.

Im einfachsten epidemischen Modell teilt man eine Population in drei Gruppen ein. Die erste ist für die betrachtete Infektion empfänglich und könnte noch erkranken, die zweite ist bereits krank, die dritte hat die Infektion überwunden und ist nun immun dagegen. Mit solchen Modellen untersuchten der Epidemiologe Roy M. Anderson und der Biologe und Physiker Robert McCredie May in den 1980er Jahren, wie empfindlich verschiedene Altersgruppen gegenüber Krankheiten wie den Masern sind. Dabei erkannten sie, dass die Immunität bei jüngeren Altersgruppen in der Realität schneller zunimmt, als nach den Drei-Gruppen- Modellen zu erwarten wäre. Die Wissenschaftler vermuteten daher, dass Kinder dem Erreger öfter begegnen als Menschen anderer Altersgruppen, weil sie mehr soziale Kontakte haben als diese. Und tatsächlich: Veränderten die Teams ihre Modelle in Richtung eines höheren Infektionsrisikos während des Kindesalters, passten die Simulationsergebnisse besser zu den Beobachtungen.

Leider lässt sich die Immunität gegenüber Influenzaviren nicht so leicht beschreiben.Denn diese mutieren sehr schnell und können von Jahr zu Jahr mit anderer Antigenausstattung auftreten. Das macht es für den Organismus schwerer, sie wiederzuerkennen. Die hohe Mutationsrate der Grippeviren ist der Grund, warum der Grippeimpfstoff jährlich aktualisiert werden muss.

Als ich erstmals die Daten zur Grippeepidemie von 2009 sah, begann ich darüber nachzudenken, wie die Altersverteilung der Immunität zu Stande kommt: hoch bei Kindern, niedrig bei Erwachsenen mittleren Alters, erneut hoch bei Betagten. Wenn Kinder viel Kontakt zueinander haben, so meine Überlegung, und deshalb mit zahlreichen Erregern konfrontiert werden, sollten sie nach und nach eine immer bessere Immunität aufbauen. Sie sollten ein Immungedächtnis entwickeln mit der Fähigkeit, auf die meisten zirkulierenden Viren zu reagieren.

Nach Schulzeit und Studium haben jedoch die meisten Menschen weniger Kontakte zu anderen als zuvor. Daher fangen sie sich nun seltener ein Grippevirus ein. Folglich greift ihr Immunsystem, wenn es auf Ansteckungen reagiert, verstärkt auf Antikörper aus der Kindheit zurück. Die wirken aber wegen der häufigen Veränderungen des Virus jetzt nicht mehr so effektiv wie früher. Zu erwarten wäre also, dass die Influenzaimmunität im mittleren Alter statistisch sinkt – auch weil viele Erwachsene nicht regelmäßig an Grippeimpfungen teilnehmen.Der erneute Anstieg im höheren Alter wiederum könnte daran liegen, dass Senioren sich relativ oft impfen lassen, was ihre Ausstattung mit Antikörpern laufend aktualisiert.

So weit die Hypothese. Doch wie lässt sie sich im mathematischen Modell prüfen? Weil Influenzaviren sehr variabel sind, kann eine Person gegen einen bestimmten Virusstamm völlig immun sein, gegen einen anderen nur eingeschränkt und gegen einen dritten überhaupt nicht. Daher muss man bei einschlägigen Untersuchungen genau wissen, welchen Virusstämmen jemand ausgesetzt war und in welcher Reihenfolge. Und hier wird es wegen der vielen Kombinationsmöglichkeiten knifflig. Angenommen, es zirkulierten in der betrachteten Zeitspanne 20 verschiedene Stämme: Dann sind für einen individuellen Menschen theoretisch 220 – mehr als eine Million – unterschiedliche »Infektionsgeschichten« denkbar.Bei 30 Stämmen sind es mehr als eine Milliarde.

Ein absurdes Ergebnis

Mit diesem Problem habe ich mich in meiner Doktorarbeit an der University of Cambridge befasst, gemeinsam mit meiner Betreuerin Julia Gog. Wir überlegten: Kommt ein Mensch Jahr für Jahr mit einer gewissen Wahrscheinlichkeit mit Grippeerregern in Kontakt, dann sollten seine Ansteckungsrisiken den verschiedenen Stämmen gegenüber voneinander unabhängig sein. Wenn wir also die Wahrscheinlichkeit dafür ermitteln wollen, dass ein Mensch eine bestimmte Kombination von Infekten erleidet, müssen wir nur die Ansteckungsrisiken gegenüber allen diesen Stämmen miteinander multiplizieren.

Doch als wir jene Annahme in das Modell einfließen ließen und rechneten, erhielten wir keineswegs die erwarteten Ergebnisse, sondern etwas ziemlich Verrücktes: War jemand mit einem Virusstamm in Kontakt gekommen, dann war er mit größerer Wahrscheinlichkeit auch mit einem zweiten konfrontiert gewesen. Genauso gut könnte man be haupten: Vom Blitz getroffen worden zu sein, macht eine Influenzainfektion wahrscheinlicher. Ein anscheinend absurdes Resultat.

Der Grund dafür erwies sich als simpel – wir hatten das Lebensalter nicht berücksichtigt. Angenommen, Infektionen ereignen sich mit halbwegs gleich bleibender Häufigkeit, dann steigt mit dem Alter die Wahrscheinlichkeit, dass eine bestimmte Person wenigstens einmal mit Influenza infiziert gewesen ist. Greift man also einen beliebigen Menschen heraus und erfährt, er habe bereits eine Grippeerkrankung hinter sich (oder einen Blitzschlag), weiß man sofort, dass dieser Mensch eher älter als jünger ist. Und das macht es wahrscheinlicher, dass er noch andere Missgeschicke erlebt hat, etwa die Infektion mit einem zweiten Virusstamm.

Wenn wir die Altersklassen separat behandelten, waren die Infektionen wieder voneinander unabhängig, übereinstimmend mit unseren Ausgangsüberlegungen. Das Modell schien somit brauchbar zu sein. Wir begannen damit zu simulieren, wie sich die Grippeimmunität eines Menschen im Lauf seines Lebens verändert. Hierbei berücksichtigten wir nicht nur die hohe Mutationsrate des Grippevirus, sondern auch den Umstand, dass das Infektionsrisiko in jeder Altersgruppe von der (durchschnittlichen) Zahl sozialer Kontakte abhängt, über die epidemiologische Untersuchungen Auskunft geben.

Leider reproduzierte unser Modell den Rückgang der Immunität im mittleren Alter nicht korrekt. Immerhin lieferte es für Kinder eine stärkere Immunität als für Erwachsene, entsprechend den Beobachtungen. Doch während der Antikörperspiegel im Blut laut empirischen Daten schon zwischen dem 5. und 10. Lebensjahr abzufallen beginnt, setzte er in unseren Modellrechnungen erst zwischen dem 15. und 20. Lebensjahr ein, also erst nach der Schulzeit mit ihren vielen sozialen Begegnungen.


Weil Grippeviren sehr variabel sind, lassen sich Infektionen mit ihnen schwer simulieren


Ich habe mich mit zahlreichen Kollegen darüber ausgetauscht, wie sich Immunitätsbildung modellieren lässt. Eine von ihnen war die Evolutionsbiologin Andrea Graham von der Princeton University in New Jersey, die mich mit dem Konzept der Antigenerbsünde bekannt machte. Obgleich umstritten, erschien es mir interessant genug, um es versuchshalber in unser Modell einzubauen. Ich war gespannt, ob die Berechnungen dann realitätsnähere Ergebnisse liefern würden.

Der Begriff Antigenerbsünde spielt auf den Sündenfall von Adam und Eva an, der all ihre Nachfahren belastet, und bezieht sich auf das erste Zusammentreffen eines unberührten Immunsystems mit einem gefährlichen Pathogen.

Das Konzept besagt: Falls die Körperabwehr aus dieser Begegnung siegreich hervorgeht, ist sie davon so stark geprägt, dass sie auf jede weitere Infektion mit den gleichen Antikörpern reagiert. Selbst wenn wie bei den Grippeviren ein veränderter Erreger erscheint, greift der Organismus zu den ursprünglich bewährten Waffen, obwohl diese eigentlich nicht mehr so recht passen. Nicht nur das, zudem scheint er die Aktivität noch ungeprägter Immunzellen zu unterdrücken, die lernen könnten, spezifisch auf die neuen Erreger zu reagieren – und das macht die eigentliche »Erbsünde « aus.

Mit alten Waffen gegen neue Feinde

Als Erster stieß 1947 der amerikanische Virologe Thomas Francis junior auf dieses Problem. Trotz eines groß angelegten Grippeimpfprogramms im Jahr zuvor erkrankten Studenten der University of Michigan an Infektionen mit einem neuen, jedoch verwandten Influenzastamm. Als Francis die Immunität gegenüber den Viren des Impfstoffs mit jener gegenüber den neuen Viren verglich, stellte er fest, dass die Studenten wirksame Antikörper besaßen, um die ersten zu attackieren, nicht aber die letzten.

Diese merkwürdige Beobachtung versuchte Francis so zu erklären: Das Immunsystem entwickle nicht für jedes neue Virus, mit dem es konfrontiert werde, eigene Antikörper. Sondern es bekämpfe Erreger, die bereits besiegten Eindringlingen ähneln, mit dem gleichen Waffenarsenal wie diese. Virenstämme, die in der Vergangenheit zirkulierten, und die Reihenfolge, in der man sich mit diesen infizierte, könnten also einen großen Einfluss darauf haben, wie gut ein Mensch spätere Varianten des Erregers zu bekämpfen vermag.

In den 1960er und 1970er Jahren stießen Wissenschaftler auf weitere Belege für dieses Phänomen. Seither haben andere Studien es wieder in Frage gestellt. 2008 untersuchten Forscher der Emory University (Georgia, USA) die Antikörperspiegel von gesunden, erwachsenen Freiwilligen, die gegen Grippe geimpft worden waren, und stellten fest, dass deren Immunsystem durchweg effektiv auf Virusinfektionen reagiert. Ein Jahr später jedoch berichtete ein anderes Team derselben Universität, geleitet von dem Immunologen

Joshy Jacob: Infiziert man Mäuse mit lebenden Grippeviren statt mit inaktivierten Erregern, wie sie in Impfstoffen typischerweise zum Einsatz kommen, dämpft das die Immunreaktion auf andere Virenstämme – so, wie es nach dem Prinzip der Antigenerbsünde zu erwarten ist. Jacob und seine Kollegen vermuteten, dieser Mechanismus liege in den so genannten B-Gedächtniszellen begründet. Jene Zellen bringen einen Teil der Immunantwort hervor. Während einer Infektion werden sie darauf programmiert, die Erreger zu erkennen und gezielt Antikörper dagegen zu produzieren. Nachdem der Organismus die Erreger besiegt hat, verbleiben einige dieser spezifischen B-Zellen im Körper – jederzeit bereit, neue Antikörper freizusetzen, falls dieselbe Gefahr wieder auftaucht. Jacob zufolge könnte eine Infektion mit lebenden Influenzaviren bereits vorhandene Gedächtniszellen aktivieren, wohingegen die Programmierung neuer B-Zellen weitgehend unterbleibt.

Angenommen, man ist im zurückliegenden Jahr mit Influenza infiziert gewesen und hat sich im aktuellen Jahr ein leicht verändertes Grippevirus eingefangen. Da die B-Gedächtniszellen über »startbereite« Antikörper gegen das ähnliche Vorjahresvirus verfügen, setzen sie diese sofort gegen den aktuellen Erreger ein – noch bevor der Körper neue B-Zellen gebildet hat, deren Antikörper auf den diesjährigen Keim zugeschnitten sind. Das entspricht dem bekannten Bonmot über die Generäle, die stets den vorherigen Krieg führen, insbesondere wenn sie ihn gewonnen haben. Auch unser Immunsystem stützt sich bei der Gefahrenbekämpfung stärker auf bewährte Strategien als darauf, neue zu entwickeln – vor allem, falls die ersten noch einigermaßen erfolgreich sind.

Während der Endphase meiner Doktorarbeit nahmen wir den Mechanismus der Antigenerbsünde in unser Modell auf und simulierten erneut die zeitliche Entwicklung der Immunität. Jetzt gab das Modell deren Rückgang in der Lebensmitte korrekt wieder. Wie im wirklichen Leben setzte sie in der Simulation nun nach dem siebten Lebensjahr ein, wenn die meisten Menschen bereits mindestens eine Grippeinfektion hinter sich haben. Von da an, so lassen sich die Ergebnisse der Berechnungen interpretieren, beeinträchtigt die Immunität gegenüber früheren Erregern die Körperabwehr darin, auf neue Viren zu reagieren.

Uns ist noch nicht völlig klar, warum die Widerstandsfähigkeit bei älteren Menschen wieder zunimmt. Dies könnte das Ergebnis einer höheren Durchimpfung bei Senioren sein. Vielleicht leben diese Menschen aber auch schon so lang, dass alle neuen Virusstämme, mit denen sie in Kontakt kommen, sich deutlich von denen ihrer Kindheit unterscheiden – weshalb die ursprüngliche Prägung ihres Immunsystems nicht mehr greift. In jedem Fall legen unsere Ergebnisse nahe: Die Antigenerbsünde kommt als Grund für den seltsamen Lebensverlauf der Immunität eher in Frage als die Anzahl der sozialen Kontakte.

Löchriger Schutz

Auf Grund dieser Erkenntnisse fragten wir uns, ob fehlgeleitete Immunreaktionen auch beeinflussen können, wie heftig eine Epidemie ausfällt. Laut unserem Modell lautet die Antwort Ja: Manchmal kam es in den Simulationen zu großen Infektionswellen durch Erreger, die sich kaum von Viren des Vorjahres unterschieden. Anscheinend hinterlässt die Antigenerbsünde mitunter Lücken im Immunschutz bestimmter Altersgruppen – die Körperabwehr reagiert auf neue Keime dann mit unpassenden Antikörpern.

Gefährliche Influenza: In den 1930er Jahren mussten Mediziner ganze Zeltlager errichten, um die Opfer von Grippewellen zu behandeln.


GETTY IMAGES / IMAGNO

Die besten historischen Belege für diese These stammen aus dem Jahr 1951, als eine tödliche Grippewelle die englische Stadt Liverpool erfasste. Hinsichtlich ihrer Ausbreitungsgeschwindigkeit und Mortalität stellte sie sowohl die Spanische Grippe von 1918 in den Schatten als auch die Asiatische (1957) und die Hongkong-Grippe (1968). Nach wie vor ist nicht geklärt, warum dieser Ausbruch so heftig war. Bislang galt als logischste Erklärung, der Virenstamm von 1951 müsse sehr verschieden von dem des Vorjahres gewesen sein, so dass die Menschen über keinen wirksamen Immunschutz verfügten. Es gibt aber kaum Belege hierfür. Zudem variierte das Ausmaß der Epidemie abhängig von der Region – nicht nur im Vereinigten Königreich sondern ebenso anderswo. England und dort vor allem Liverpool sowie Wales waren schwer betroffen, während beispielsweise die USA gegenüber dem Vorjahr nur eine leicht erhöhte Grippemortalität verzeichneten. Auch in jüngerer Zeit erlebte das Vereinigte Königreich dramatische Grippeausbrüche in den Jahren 1990 und 2000, wieder ohne nennenswerten Hinweis darauf, dass in diesen Jahren besonders ungewöhnliche Virenstämme zirkuliert seien.

Unser mathematisches Modell kann zeitliche Verläufe erzeugen, die denen der Grippewellen von 1951, 1990 und 2000 ähneln. Unter Berücksichtigung der Antigenerbsünde beeinflusst die Reihenfolge, in der verschiedene Grippevirenstämme eine bestimmte Altersgruppe infizieren, wie resistent deren Mitglieder gegenüber künftigen Infektionen sind. Anders ausgedrückt, wenn eine Grippewelle ausbricht, hat jede geografische Region ihr eigenes Immunprofil, das sich von dem der Nachbarregionen unterscheidet – mit spezifischen »blinden Flecken« der Körperabwehr. Schwere Infektionswellen wie die in Liverpool könnten von solchen regionaltypischen blinden Flecken verursacht worden sein.

Forschungsarbeiten über Grippeimmunität haben häufig ziemlich spezielle Aspekte im Blick, etwa die Effektivität eines bestimmten Impfstoffs oder das Ausmaß der jährlichen Epidemie. Doch diese Probleme sind in Wirklichkeit nur Teilaspekte viel größerer Fragen: Wie entwickeln und bewahren wir Immunität gegenüber Grippeviren und anderen Erregern, die ihre Antigenausstattung laufend verändern? Können wir besser verstehen, welche evolutionären Veränderungen Grippeerreger durchlaufen und wie sie sich ausbreiten?

Projekte wie die Studie »FluScape« in Südchina widmen sich diesen Fragen. Vorläufigen Ergebnissen zufolge, publiziert von Justin Lessler von der Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health (USA), muss das Konzept der Antigenerbsünde verfeinert werden. Laut den Forschern verhält es sich nicht so, dass einfach der erste Virenstamm, mit dem ein Individuum in Kontakt kommt, die Immunantwort bestimmt. Vielmehr scheint der Erwerb einer Grippeimmunität einer Hierarchie zu folgen. Die Wissenschaftler vermuten, dem ersten Stamm, mit dem ein Mensch konfrontiert wird, komme die wichtigste Position beim Prägen der Immunreaktion zu.Der zweite Stamm bringe dann eine etwas schwächere Antwort hervor, gefolgt von einer noch schwächeren Reaktion auf den dritten und so weiter. Das Ganze gelte aber nur für stark wandlungsfähige Erreger wie eben Grippeviren.

Hierarchie der Immunität

Da die Wissenschaftler der FluScape-Studie lediglich aktuell entnommene Blutproben analysierten, erlauben die Studienergebnisse keinen Aufschluss darüber, wie sich die Antikörperspiegel im Lauf der Zeit verändern. 2013 jedoch untersuchten Forscher der Icahn School of Medicine at Mount Sinai (New York City) eine Reihe von Blutproben, die über 20 Jahre hinweg insgesamt 40 Personen entnommen worden waren. Ihre Daten unterstützen die Vorstellung einer hierarchischen Grippeimmunität. Jede neue Influenzainfektion lässt demnach die Spiegel verschiedener Antikörper gegen Stämme des Vorjahrs in die Höhe schießen. Das Immunsystem initiiert den Auswertungen zufolge stärkere Reaktionen gegenüber Viren, mit denen es früher konfrontiert wurde, und schwächere gegenüber später aufgetretenen Erregern.

Seit einigen Jahren arbeite ich mit dem FluScape-Team zusammen, um nach Mustern in dem Datenmaterial aus China zu suchen. Daraus könnten aufschlussreiche Hinweise erwachsen, wer gegenüber welchen Virenstämmen anfällig ist und wie das auf die Evolution der Erreger zurückwirkt. Mit neuen Modellen und besseren Daten werden wir dann nach und nach offenlegen, wie Individuen und Populationen ihre spezifischen Grippeimmunitäten entwickeln.

QUELLEN

Kucharski, A. J. et al.: Estimating the life course of influenza A(H3N2) antibody responses from cross-sectional data. PLoS Biology 13, e1002082, 2015

Kucharski, A. J. et al.: The contribution of social behaviour to the transmission of influenza A in a human population. PLoS Pathogens 10, e1004206, 2014

Kucharski, A. J., Gog, J. R.: The role of social contacts and original antigenic sin in shaping the age pattern of immunity to seasonal influenza. PLoS Computational Biology 8, e1002741, 2012

AUF EINEN BLICK ZU FRÜH FESTGELEGT

1 Virale Infektionen können lebenslange Immunität gegenüber dem jeweiligen Erreger verleihen, etwa im Fall der Masern.Bei Grippeviren ist das anders: Sie mutieren häufig und treten daher von Jahr zu Jahr in neuen Varianten auf.

2 Die Körperabwehr tut sich mit den veränderlichen Grippeerregern schwer. Das Konzept der Antigenerbsünde erklärt, warum: Virenstämme, denen ein Mensch früh ausgesetzt ist, prägen dauerhaft seine Immunreaktion. Das beeinträchtigt die Fähigkeit des Organismus, andere Stämme zu bekämpfen.

3 Für die These der Antigenerbsünde gibt es empirische Belege; sie wird aber auch von mathematischen Modellen untermauert.

Der erste Eindruck zählt

Wenn Viren eines bestimmten Typs einen Organismus infizieren und es diesem gelingt, sie zu besiegen, baut sein Immunsystem oft einen lebenslangen Schutz vor ihnen auf. Erwachsene besitzen deshalb meist eine stärkere Körperabwehr als Kinder und werden seltener krank. Das gilt allerdings nicht im Fall der Influenza (Grippe). Zwar nimmt die Grippeimmunität während der Kindheit erwartungsgemäß zu, sinkt aber im mittleren Lebensalter wieder ab. Eine mögliche Erklärung hierfür lautet, das Immunsystem eines Erwachsenen sei von den Erregern seiner Kindheitstage geprägt – und übersehe, dass die aktuellen Viren sich von diesen leicht unterschieden. Es reagiere auf neue Influenzainfektionen deshalb mit veralteten Verteidigungswaffen.

SCIENTIFIC AMERICAN, NACH KUCHARSKI, A.J., GOG, J.R.: THE ROLE OF SOCIAL CONTACTS AND ORIGINAL ANTIGENIC SIN IN SHAPING THE AGE PATTERN OF IMMUNITY TO SEASONAL INFLUENZA. PLOS COMPUTATIONAL BIOLOGY 8, E1002741, 2012, FIG. 2 (DOI.ORG/10.1371/JOURNAL.PCBI.1002741) / CC BY 3.0 (CREATIVECOMMONS.ORG/LICENSES/BY/3.0/LEGALCODE)

Immun für immer

Jedes Jahr zur Grippeimpfung? Das wird wohl nicht ewig so bleiben: Ein Impfstoff könnte dauerhaften Schutz vor allen Grippestämmen bieten – sogar vor bisher unbekannten Erregern.

Lars Fischer ist Chemiker und Redakteur bei »«.

Alle Jahre wieder lesen die Seuchenexperten in der Kristallkugel: Welche Influenzasubtypen werden nächstes Jahr wahrscheinlich am häufigsten zirkulieren – und müssen deswegen im neuen Impfstoff erfasst werden? Das Immunsystem reagiert auf Strukturen am oberen Teil des Virusproteins Hämagglutinin (HA) – jenes Eiweißstoffs, für den das H in der Typbezeichnung der Viren steht. Diese Region aber unterscheidet sich nicht nur bei einzelnen Subtypen, sondern verändert sich auch im Lauf der Zeit, und so wird jedes Jahr eine neue Impfung gegen die Grippe fällig.

Theoretisch müsste das aber nicht sein.Bei allen Unterschieden zwischen den Influenzaviren gibt es immer noch so viele Gemeinsamkeiten ihrer Außenmoleküle, dass ein sorgfältig gewählter Impfstoff wirklich alle Typen abdecken könnte. Tatsächlich gibt es so etwas bereits: Seit einigen Jahren kennt man so genannte breitneutralisierende Antikörper, die an viele unterschiedliche Influenzaviren binden. Das können sie, weil sie an eine Region der Virushülle andocken, in der sich die verschiedenen Typen sehr stark ähneln. Dass man dieses Prinzip tatsächlich für einen Universalimpfstoff nutzen kann, zeigten die Ergebnisse zweier internationaler Arbeitsgruppen.

3-D-Modell eines Influenzavirus: Die Virushülle enthält die Oberflächenmoleküle Hämagglutinin (blau), Neuraminidase (orange) und Matrixproteine (lila). Im Virusinneren befindet sich das einzelsträngige RNA-Genom (grün). Die zufällige Veränderung der Oberflächenmoleküle ist für die jährlich veränderten Virustypen verantwortlich. Diese Veränderungen kommen durch die natürliche Vervielfältigung des Virus zu Stande und erschweren so seine medizinische Bekämpfung.


CDC / DAN HIGGINS; BEARBEITUNG: SPEKTRUM DER WISSENSCHAFT

Die breitneutralisierenden Antikörper lassen den variablen Kopf des Hämagglutinins links liegen und halten sich an den so genannten Stiel. Dieser Abstandhalter zwischen Kopf und Virushülle ist nicht nur bei allen Influenzaviren erstaunlich ähnlich, er verändert sich zudem über evolutionäre Zeiträume kaum – das perfekte Ziel für einen Impfstoff gegen alle Grippeviren.

Wissenschaftler müssen allerdings erst das Problem lösen, dass der Stiel für die normale Immunreaktion nur eine untergeordnete Rolle spielt, denn er ist im Gegensatz zum Kopf vergleichsweise schlecht zu erreichen. Ein universeller Impfstoff muss daher den Stiel besonders prominent präsentieren. Dafür gibt es eine einfache Lösung: ab mit dem Kopf! Doch kürzt man das Gen so, dass die kodierenden Abschnitte für den Kopf fehlen, ändert sich die Struktur des Stiels sehr stark.

Um das zu vermeiden, bauten Forscher um Barney Graham von den National Institutes of Health in den USA das Protein nach und nach um. Mit einer einfachen Verbindung ersetzten sie den Kopf, zusätzlich stabilisierten sie die Struktur mit einem neu eingebrachten Molekülteil. Mit Antikörpern, die auf den Stiel zugeschnitten waren, prüfte Grahams Team nach jedem Schritt, ob die Struktur intakt geblieben war. Nach mehreren Runden hatte die Gruppe ein HA-Stiel-Konstrukt erhalten, das an Ferritinnanopartikel gebunden sowohl Mäuse als auch Frettchen erfolgreich vor dem Virussubtyp H5N1 schützte – obwohl das Ausgangsmolekül von einem nur entfernt verwandten H1N1-Erreger stammte.

Ein zweites Team um Antonietta Impagliazzo vom niederländischen Pharmaunternehmen Janssen verfolgte einen anderen, eher evolutionären Ansatz. Die Forscher veränderten das Hämagglutinin eines H1N1-Erregers einerseits gezielt in die gewünschte Richtung, andererseits erzeugten sie aber mit zufälligen Mutationen ganze Molekülfamilien, aus denen sie wiederum mit stielspezifischen Antikörpern die aussichtsreichsten Kandidaten herausfilterten. Das Ergebnis hier war ebenfalls ermutigend: Mäuse, die mit dem Konstrukt behandelt wurden, erwiesen sich als geschützt vor H1-Subtypen (zu diesen zählte unter anderem der Erreger der spanischen Grippe) ebenso wie vor der Vogelgrippe H5N1. Auch Makaken, die damit immunisiert worden waren, kamen mit dem potenziell tödlichen Vogelgrippevirus besser zurecht. Zwar liegt ein künftiger Universalimpfstoff gegen die Grippe immer noch in recht ferner Zukunft. Doch der Weg dorthin ist nun deutlich erkennbar.

Mehr Wissen auf

Unser Online-Dossier zum Thema »Grippe« finden Sie unterspektrum.de/t/grippe

CDC / FREDERICK MURPHY


QUELLEN: IMPAGLIAZZO, A. ET AL.: A STABLE TRIMERIC INFLUENZA HEMAGGLUTIN IN STEM AS A BROADLY PROTECTIVE IMMUNOGEN. SCIENCE 349, 2015;YASSINE, H. M. ET AL.: HEMAGGLUTININ-STEM NANOPARTICLES GENERATE HETEROSUBTYPIC INFLUENZA PROTECTION. NATURE MEDICINE 21, 2015