Weiterlesen mit NEWS. Jetzt testen.
Lesezeit ca. 10 Min.

KONNEKTOMIK EIN SCHALTPLAN FÜRS GEHIRN


Spektrum der Wissenschaft - epaper ⋅ Ausgabe 3/2020 vom 22.02.2020

Synapse für Synapse kartieren Forscher das Gehirn von verschiedenen Spezies. Erste Daten zum Mäusehirn existieren bereits. Doch bis der komplette Schaltplan des menschlichen Denkorgans vorliegt, bleibt noch viel zu tun.


Artikelbild für den Artikel "KONNEKTOMIK EIN SCHALTPLAN FÜRS GEHIRN" aus der Ausgabe 3/2020 von Spektrum der Wissenschaft. Dieses epaper sofort kaufen oder online lesen mit der Zeitschriften-Flatrate United Kiosk NEWS.

Bildquelle: Spektrum der Wissenschaft, Ausgabe 3/2020

ALEX NORTON / EYEWIRE

synapSarah DeWeerdt ist Wissenschaftsjournalistin in Seattle (USA).

8 spektrum.de/artikel/1701290

4Im April 2019 herrscht am Allen Institute for Brain Science in Seattle (USA) gelöste Stimmung. In einem Raum, vollgestellt mit fünf Transmissionselektronenmikroskopen, fliegen sogar drei glänzende Partyballons umher. Denn die Wissenschaftler feiern ihren jüngsten Erfolg ...

Weiterlesen
epaper-Einzelheft 5,99€
NEWS Jetzt gratis testen
Bereits gekauft?Anmelden & Lesen
Leseprobe: Abdruck mit freundlicher Genehmigung von Spektrum der Wissenschaft. Alle Rechte vorbehalten.
Lesen Sie jetzt diesen Artikel und viele weitere spannende Reportagen, Interviews, Hintergrundberichte, Kommentare und mehr aus über 1000 Magazinen und Zeitungen. Mit der Zeitschriften-Flatrate NEWS von United Kiosk können Sie nicht nur in den aktuellen Ausgaben, sondern auch in Sonderheften und im umfassenden Archiv der Titel stöbern und nach Ihren Themen und Interessensgebieten suchen. Neben der großen Auswahl und dem einfachen Zugriff auf das aktuelle Wissen der Welt profitieren Sie unter anderem von diesen fünf Vorteilen:

  • Schwerpunkt auf deutschsprachige Magazine
  • Papier sparen & Umwelt schonen
  • Nur bei uns: Leselisten (wie Playlists)
  • Zertifizierte Sicherheit
  • Freundlicher Service
Erfahren Sie hier mehr über United Kiosk NEWS.

Mehr aus dieser Ausgabe

Titelbild der Ausgabe 3/2020 von SPEKTROGRAMM. Zeitschriften als Abo oder epaper bei United Kiosk online kaufen.
SPEKTROGRAMM
Titelbild der Ausgabe 3/2020 von MATHEMATIK: DAS DREIKÖRPERPROBLEM. Zeitschriften als Abo oder epaper bei United Kiosk online kaufen.
MATHEMATIK: DAS DREIKÖRPERPROBLEM
Titelbild der Ausgabe 3/2020 von ÖKOLOGIE: FORTPFLANZUNG ALS KNOCHENARBEIT. Zeitschriften als Abo oder epaper bei United Kiosk online kaufen.
ÖKOLOGIE: FORTPFLANZUNG ALS KNOCHENARBEIT
Titelbild der Ausgabe 3/2020 von PHYSIK: DIE VERMESSUNG DER LEICHTIGKEIT. Zeitschriften als Abo oder epaper bei United Kiosk online kaufen.
PHYSIK: DIE VERMESSUNG DER LEICHTIGKEIT
Titelbild der Ausgabe 3/2020 von SPRINGERS EINWÜRFE: EWIGES WACHSTUM. Zeitschriften als Abo oder epaper bei United Kiosk online kaufen.
SPRINGERS EINWÜRFE: EWIGES WACHSTUM
Titelbild der Ausgabe 3/2020 von HIRNFORSCHUNG DAS NETZWERK DES GEISTES. Zeitschriften als Abo oder epaper bei United Kiosk online kaufen.
HIRNFORSCHUNG DAS NETZWERK DES GEISTES
Vorheriger Artikel
HIRNFORSCHUNG DAS NETZWERK DES GEISTES
aus dieser Ausgabe
Nächster Artikel ZYTOLOGIE AUF TUCHFÜHLUNG
aus dieser Ausgabe

... eines ehrgeizigen Projekts: In einem Kubikmillimeter Mäusehirn - etwa so groß wie ein Sandkorn - wollen sie jedes einzelne der 100 000 Neurone mitsamt einer Milliarde verbindender Synapsen kartieren.

Fünf Monate lang lieferten die Mikroskope mehr als 100 Millionen jeweils nur 40 Nanometer dünne Schnittbilder vom visuellen Kortex der Maus. Daraus kreierte ein von den Computerspezialisten des Instituts entwickeltes Programm innerhalb von drei Monaten eine einzige 3-D-Datei. Der auf den Ballons prangende blausilberne Schriftzug »2PB« steht für die Größe des erreichten Datensatzes von zwei Petabyte, also zwei Millionen Gigabyte. Zum Vergleich: Die Landsat-Mission hatte in über 30 Jahren lediglich 1,3 Petabyte Satellitendaten von der Erde gesammelt. Somit wurde das Mäusehirn zu einer »Welt in einem Sandkorn«, wie Clay Reid, einer der Neurobiologen des Allen Institute, in Anlehnung an den englischen Dichter William Blake bemerkt.

Das Projekt stellt nur einen der Versuche dar, für verschiedene Spezies ein Konnektom im Nanomaßstab zu erstellen: einen Schaltplan des Nervensystems mit synapSarah sengenauer Auflösung. Die Neurowissenschaftler hoffen damit herauszufinden, wie neuronale Schaltkreise Informationen verschlüsseln und Verhalten steuern - oder kurz gesagt: wie das Gehirn funktioniert.

Bis zum endgültigen Ziel, dem Konnektom des menschlichen Gehirns, ist der Weg noch lang. Unser Denkorgan enthält 1014 bis 1015 Verbindungen; die Neuronenzahl entspricht mit knapp 100 Milliarden ungefähr der Zahl der Sterne in der Milchstraße (siehe Artikel ab S. 30). Mit derzeitigen Bildgebungstechniken müssten Dutzende Mikroskope jahrtausendelang rund um die Uhr laufen, allein um die nötigen Daten zu sammeln.

Das Projekt EyeWire rekonstruierte ein dreidimensionales Bild von der Verschaltung einzelner Zellen in der Netzhaut der Taufliege.

Das menschliche Gehirn im Visier

Doch die Fortschritte in der Mikroskopie sowie die Entwicklung leistungsfähigerer Computer und Algorithmen zur Bildanalyse trieben die Konnektomforschung bereits in einem Ausmaß voran, das selbst die Beteiligten überraschte. »Vor fünf Jahren galt es noch als aberwitzig, an einen Kubikmillimeter zu denken«, erzählt Reid. Inzwischen halten etliche Forscher die Kartierung des gesamten Mäusehirns - das sind etwa 500 Kubikmillimeter - für möglich. Damit könnte das auch beim wesentlich größeren menschlichen Denkorgan machbar sein. »Heute erscheint es nahezu ausgeschlossen, das menschliche Gehirn auf Synapsenebene zu kartieren«, meint Reid. »Aber wenn die Fortschritte in Rechnerkapazitäten und wissenschaftlichen Methoden wie bisher anhalten, ist eine weitere Steigerung um den Faktor 1000 nicht mehr so abwegig.«

Komplette Konnektome im Nanomaßstab gibt es bislang erst von zwei Tierarten: 1986 kartierten Forscher das ziem lich überschaubare Nervensystem des Fadenwurms Caenorhabditis elegans; 2016 folgte die Larve der Schlauchseescheide Ciona intestinalis. Diese neuronalen Karten dienen als hilfreiches Werkzeug zum Aussortieren. »Zahlreiche Hypothesen konnten durch den Schaltplan von C. elegans widerlegt werden«, bemerkt der Neurowissenschaftler Narayanan Kasthuri vom Argonne National Laboratory.

Manche Wissenschaftler zweifeln allerdings am Sinn von Konnektomen im Nanomaßstab. Der enorme Aufwand an Zeit, Arbeit und Geld könne unverhältnismäßig werden, meint der Neurobiologe Anthony Movshon von der New York University, der Sehsysteme erforscht. Bei so komplexen Gehirnen wie denen von Maus und Mensch »muss ich nicht die genauen Details der Verbindungen von jeder Zelle und jeder Synapse kennen«, sagt er. »Vielmehr sollten wir die Organisationsprinzipien verstehen, die hinter den Verbindungen stecken.« Und das lasse sich auch mit einem gröberen Auflösungsniveau erreichen.

Doch das Nanokonnektom beherrscht nach wie vor das Denken vieler Wissenschaftler. Sie glauben, dass sich damit die Ursachen von psychischen Erkrankungen ergründen und bessere Behandlungsmethoden entwickeln lassen. Weitere Anwendungen sehen sie auf Forschungsfeldern wie der künstlichen Intelligenz oder der Entwicklung von energieeffizienten Rechnersystemen.

Für die Kartierung des Konnektoms von C. elegans hatte das Team um den Biologen Sydney Brenner (1927-2019) von der University of Cambridge in den 1980er Jahren die nur millimeterlangen Würmer in dünne Scheiben geschnitten und jede einzelne mit einer auf einem Elektronenmikroskop montierten Kamera fotografiert. Auf den fertigen Bildern verfolgten die Forscher dann per Hand akribisch die Pfade der Nervenzellen und deren Verbindungen.

C. elegans besitzt lediglich 302 Neurone mit etwa 7600 Synapsen. Die Untersuchung größerer Nervensysteme blieb mit diesen Methoden undurchführbar - bis 2004 der Physiker Winfried Denk und der Neuroanatom Heinz Horstmann, damals beide am Max-Planck-Institut für medizinische Forschung in Heidelberg, auf die Idee kamen, das Hirngewebe mit einem automatisierten Mikroskop zu schneiden und abzubilden, um dann die Bilder mittels einer Software zu schichten und auszurichten.

Denk, heute Direktor des Max-Planck-Instituts für Neurobiologie in Martinsried, präsentierte 2013 zusammen mit seinem Projektpartner Moritz Helmstaedter vom Max- Planck-Institut für Hirnforschung in Frankfurt eines der größten vollständigen Konnektome im Nanomaßstab: einen Würfel aus der Netzhaut der Maus von 100 Mikrometer Kantenlänge mit ungefähr 1000 Neuronen und 250 000 Synapsen. Das Kubikmillimeter-Projekt des Mäusehirns soll allerdings 100-mal so viele Nervenzellen kartieren.

»Die Größe von einem Kubikmillimeter dürfte ausreichen, um wenigstens die meisten lokalen Verbindungen der Neurone im Innern dieses Sandkorns zu erfassen«, sagt der Neurowissenschaftler Nuno Maçarico da Costa vom Allen Institute. Das Mäusehirn-Projekt sollte es daher Wissenschaftlern ermöglichen, komplette lokale Schaltkreise statt nur einzelne, spärlich vernetzte Neurone zu untersuchen. Die Forscher des Allen Institute haben sich hierfür mit Wissenschaftlern vom Baylor College of Medicine, von der Princeton University sowie von der Harvard University zum von der US-Regierung finanzierten Programm »Machine Intelligence from Cortical Networks« zusammengeschlossen.

Auf Grund der bislang erzielten Fortschritte hoffen die Wissenschaftler, dass ein Nanokonnektom des kompletten Mäusehirns - mit einem Datenumfang von voraussichtlich einem Exabyte, also einer Milliarde Gigabyte - binnen einem Jahrzehnt vorliegt. »Wir brauchen dazu viele Labore «, erklärt der Neurobiologe Jeffrey Lichtman von der Harvard University. »Aber es ist machbar - und genau das ist das Spannende daran.«

Neuronale Schaltpläne von Fliegen, Fischen, Vögeln, Affen und Kraken

Andere bleiben skeptisch. Bei einem Projekt dieser Größenordnung »gibt es sehr viele logistische Herausforderungen«, betont der Computerwissenschaftler Stephen Plaza vom Janelia Research Campus. Das Fachgebiet solle sich zunächst Projekte mittlerer Größenordnung vornehmen, bevor es etwas so Komplexes wie das Mäusehirn in Angriff nimmt. »Was die Konnektomik anbelangt, üben wir noch.«

Plaza koordiniert das Projekt FlyEM, das ein Konnektom des Zentralnervensystems der Taufliege Drosophila melanogaster erstellen soll. Sein Team geht davon aus, im Lauf des Jahres 2020 die Daten für etwa ein Drittel des Fliegenhirns veröffentlichen zu können. Das komplette Konnektom, bestehend aus etwa 100 000 Neuronen mit 100 Millionen Verbindungen allein im Gehirn sowie zusätzlich etwa genauso vielen Nervenzellen und Synapsen im Strickleiternervenstrang, soll einige Jahre später vorliegen.

Derweil arbeitet Lichtman am Konnektom des Zebrabärblings (Danio rerio) und analysiert gleichzeitig ein winziges Stück menschliches Gehirn aus dem Schläfenlappen eines Epilepsiepatienten, bei dem eine Hirnoperation durchgeführt wurde. Diese Probe ist ebenfalls etwa einen Kubikmillimeter groß, allerdings nicht würfelförmig, sondern flach.

Denk und seine Kollegen kartieren wiederum Teile des Konnektoms vom Zebrafinken (Taeniopygia guttata), der seinen Gesang ähnlich wie der Mensch die Sprache lernt. »Da es jetzt schon viele Daten zur Verschaltung des Mäusehirns gibt, glaube ich, dass es am besten wäre, entweder artübergreifend oder über verschiedene Entwicklungsstufen vorzugehen«, meint Narayanan Kasthuri. »Am meisten Informationen bekommen wir, wenn wir diese Dinge miteinander vergleichen.

AUF EINEN BLICK NEUE METHODEN DER HIRNKARTIERUNG

1 Neurowissenschaftler versuchen, einen möglichst genauen Schaltplan des Gehirns - ein Konnektom - zu erstellen, um so dessen Funktionsweise zu verstehen.

2 Fortschritte in elektronenmikroskopischen Techniken erlauben inzwischen schnellere Analysen. Problematisch bleiben die dabei anfallenden Datenmengen.

3 Erste Ergebnisse für Hirngebiete von verschiedenen Tierarten existieren bereits. Wann das Konnektom des Menschen vorliegt, ist jedoch nicht absehbar.

Kasthuri versucht es mit der Kartierung des visuellen Kortex von nichtmenschlichen Primaten sowie von dem Kraken Octopus bimaculoides. »Dieses Tier kommt uns wahrscheinlich besonders fremdartig vor, es ist aber ziemlich schlau«, beschreibt er den Tintenfisch. »Es interessiert mich daher, worin sich die Verbindungen in diesem Gehirn von denen im Mäusehirn unterscheiden.«

Der Neurowissenschaftler arbeitet auch an Konnektomen von Jungtieren, um diese mit den ausgereiften Netzwerken der erwachsenen Mäuse oder Kraken zu vergleichen. Daraus lassen sich Einblicke gewinnen, wie das Gehirn durch Erfahrung lernt. Wegen seiner geringen Größe sollte das Konnektom des jungen Oktopus in einem Jahr kartierbar sein.

Die jetzt fertig gestellte Bilddatei des Mäusehirn-Kubikmillimeters reichten die Forscher des Allen Institute an den Neurowissenschaftler und Computerspezialisten Sebastian Seung von der Princeton University weiter. In dessen Labor sollen die Synapsen identifiziert sowie die schätzungsweise insgesamt vier Kilometer langen Nervenfasern nachverfolgt werden.

Diese Segmentierung blieb lange der limitierende Arbeitsschritt in der Konnektomik. Es kann Wochen dauern, den Verlauf eines einzigen Neurons in einem Stapel elektronenmikroskopischer Aufnahmen per Hand zu verfolgen. Inzwischen behelfen sich die Forscher mit künstlicher Intelligenz: Seungs Arbeitsgruppe entwickelte einen Lernalgorithmus, der die Bilder Pixel für Pixel auswertet, um die Position einzelner Nervenzellen zu bestimmen.

Computer können die Segmentierung viel schneller ausführen als Menschen, was die Arbeitszeit auf Stunden oder Minuten reduziert. Sie agieren jedoch nicht so akkurat: Algorithmen lassen mitunter Zellteile aus oder fügen zwei Neurone fälschlicherweise zusammen. Daher braucht es immer noch Menschen, um die Rekonstruktion zu überprüfen. Seung rekrutiert seine Tester über Crowdsourcing - vor allem durch ein Onlinespiel namens EyeWire, bei dem die Spieler die Fehler in einem groben Entwurf eines Konnektoms berichtigen sollen. Seit seiner Einführung 2012 hat EyeWire nach Angaben der Geschäftsführerin Amy Robinson Sterling 290 000 registrierte Benutzer, die zusammen die Arbeitsleistung von 32 Vollzeitkräften für sieben Jahre erbracht haben. Dabei stießen die Spieler bereits auf sechs bislang unbekannte Neuronentypen.

Eine neue Version des Spiels namens Neo basiert auf Neuroglancer, einem von Google entwickelten Programm, das die Schwarz-Weiß-Aufnahmen in einen bunten, dreidimensionalen Wald aus Neuronenbündeln verwandelt. Viele der Nanokonnektom-Projekte nutzen es zur Visualisierung.

Verschiedene Nervenfaserstränge (hier in unterschiedlichen Farben dargestellt) durchziehen das Gehirn eines Neugeborenen.

Ausgefeilte Mikroskopiertechniken sollen noch schneller scharfe und detaillierte Bilder liefern

Google hat ebenfalls einen Segmentierungsalgorithmus entwickelt. Das von Viren Jain und seinen Kollegen kreierte Programm »Flood-Filling Networks« baut Strukturen von einem Bildpunkt ausgehend auf, anstatt zu versuchen, die Grenzen eines Neurons auf einen Schlag zu definieren. »Es funktioniert in etwa so wie ein Ausmalbuch«, erklärt Jain. Mit der Methode hat sein Team bereits einen Rohentwurf für ein Konnektom des gesamten Fliegenhirns erstellt, das auf den FlyEM-Daten des Janelia Research Campus beruht. Auch die Daten aus den Laboren von Denk und Lichtman sollen damit bearbeitet werden.

Derweil verfeinern die Wissenschaftler ihre Mikroskopiertechniken weiter, um schneller noch schärfere und detailreichere Abbildungen zu erhalten. Herkömmlich arbeiten Konnektomforscher mit der so genannten Serien schnitt-Elektronenmikroskopie. Dabei betten sie das neuronale Gewebe in Kunststoff ein und schneiden es in Scheiben, die um ein Vielfaches dünner sind als ein menschliches Haar. Die Schnitte kleben sie auf ein spezielles Band und führen es wie einen Film auf einer Rolle durch das Mikroskop.

Der Vorteil ist, dass die Probe erhalten bleibt und wenn nötig erneut abgebildet werden kann. Dennoch kommt es durch das Schneiden trotz höchster Präzision unvermeidlich zu Verzerrungen, die das Ausrichten der Bilder erschweren.

Im Gegensatz dazu trägt bei der neueren Ionenfeinstrahl- Rasterelektronenmikroskopie (focused ion beam scanning electron microscopy oder kurz FIB-SEM) ein Strahl an geladenen Teilchen eine dünne Gewebeschicht ab. Das Mikroskop bildet die frei gelegte Oberfläche ab, und der Prozess wiederholt sich. Erstmalig wurden damit Bilddaten des FlyEM-Projekts erzeugt.

FIB-SEM arbeitet zwar nicht sehr schnell, die entstehenden Bilder haben jedoch im Gegensatz zur bisherigen Methode in allen drei Dimensionen die gleiche Auflösung. Allerdings lassen sich die Proben nur einmal abbilden, da sie dabei verdampfen. Außerdem behindert das sehr kleine Sichtfeld die Arbeit: Selbst das nur mohnkorngroße Taufliegenhirn musste in kleinere Stücke geschnitten werden.

Immer mehr Daten, die kaum verarbeitet werden können

Die von Kenneth Hayworth am Janelia Research Campus entwickelte Gas-Cluster-Ionenstrahl-Rasterelektronenmikroskopie (gas cluster ion beam scanning electron microscopy oder GCIB-SEM) funktioniert ähnlich, hat aber ein größeres Sichtfeld. Diese Technik ließe sich auch mit mehrstrahligen Elektronenmikroskopen besser kombinieren, was auf schnellere Bilderzeugung hoffen lässt. Dabei scannen viele Elektronenstrahlen eine Probe gleichzeitig, so dass das Mikroskop hunderte Millionen an Pixeln pro Sekunde aufnehmen kann. Lichtman arbeitet mit einer Maschine der Firma Carl Zeiss mit 61 Strahlen, und Denk besitzt eine mit 91. Derzeit werden Elektronenmikroskope mit Hunderten von Strahlen entwickelt, womit die Aufzeichnung von einem Gigapixel Bilddaten pro Sekunde möglich sein sollte.

Die höhere Geschwindigkeit macht allerdings ebenfalls Probleme. »Uns stehen unglaublich viele Datensätze zur Verfügung, in denen man ständig neue Dinge finden könnte «, bemerkt Clay Reid. »Das ist viel mehr, als wir jemals bewältigen können.«

Unklar ist auch, wie man die Nanokonnektomdaten mit denen von anderen groß angelegten neurowissenschaftlichen Projekten wie dem Human Connectome Project (HCP) korrelieren kann. Bei diesem Großprojekt wurden per Magnetresonanztomografie die Gehirne von etwa 1200 Menschen gescannt, um millimetergenau die Verläufe der Nervenfasern zu vermessen, welche die Hirnregionen miteinander verbinden. Heraus kam eine Karte, die als Makrokonnektom bezeichnet wird.

»Das größte Problem in der Neurowissenschaft ist der Maßstab«, meint der Neonatologe David Edwards vom King’s College London, der am Developing Human Connectome Project, einem Teilprojekt des HCP, mitwirkt. Ziel ist es, die Gehirne von hunderten Föten im Mutterleib sowie von Säuglingen und Frühchen zu scannen. »Es gibt großartige Arbeiten im Makro- und im Mikrobereich sowie auf Populationsniveau«, sagt er. »Aber wir können sie kaum miteinander verbinden.«

Neue und sogar noch detailreichere Datenquellen entstehen gerade erst. So liefert das Konnektom nur Informationen über die Position der Synapsen, nicht jedoch über ihren molekularen Aufbau. »Das ist eine Lücke, die es zu füllen gilt«, betont der Molekularbiologe Seth Grant von der University of Edinburgh. »Gelingt uns das nicht, werden wir auch den Weg zum Genom nicht finden.« Ohne diese Einblicke ins Erbgut können wir seiner Ansicht nach kaum verstehen, wie Evolution und Genetik die Hirnfunktionen beeinflussen.

Damit tritt das »Synaptom« auf den Plan: 2018 katalogisierten Grant und sein Team eine Milliarde Synapsen im gesamten Mäusehirn, wodurch sie auf Grund von Proteingehalt, Größe und Form 37 Unterarten definieren konnten, deren Muster wiederum für verschiedene Hirnregionen typisch waren. Nun gilt es, diese Synapsen-Subtypen mit den Verbindungen zu korrelieren, die sie ausbilden. »Das Zusammenbringen von Synaptom und Konnektom«, sagt Grant, »wird unsere nächste große Herausforderung.«

QUELLEN

Denk, W., Horstmann, H.: Serial block-face scanning electron microscopy to reconstruct three-dimensional tissue nanostructure. PLoS Biology 2, e329, 2004

Helmstaedter, M. et al.: Connectomic reconstruction of the inner plexiform layer in the mouse retina. Nature 500, 2013

Ryan, K. et al.: The CNS connectome of a tadpole larva of Ciona intestinalis (L.) highlights sidedness in the brain of a chordate sibling. eLife 5, e16962, 2016

White, J. G. et al.: The structure of the nervous system of the nematode Caenorhabditis elegans. Philosophical Transactions of the Royal Society B 314, 1986

Zhu, F. et al.: Architecture of the mouse brain synaptome. Neuron 99, 2018

Mehr Wissen auf Spektrum.de

THOMAS SCHULTZ (COMMONS.WIKIMEDIA.ORG/WIKI/FILE:DTI-SAGITTAL-FIBERS. JPG) / CC BY-SA 3.0 (CREATIVECOMMONS.ORG/LICENSES/BY-SA/3.0/LEGALCODE)


Unser Online-Dossier zum Thema finden Sie unter spektrum.de/t/konnektom


MAX PIETSCH / DEVELOPING HUMAN CONNECTOME PROJECT (DHCP)