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LABOR: Schmerz, lass nach!


Der Spiegel Wissen - epaper ⋅ Ausgabe 6/2018 vom 11.12.2018

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JEDE NACHT DAS GLEICHE : Gegen zwei Uhr wacht Michael Brumme mit stechendem Kopfweh auf. Schlaftrunken tappt der 48-Jährige dann ins Wohnzimmer, zieht sich den braunen Ledersessel heran, setzt sich die Sauerstoffmaske auf und dreht das Ventil der weißen Metallflasche auf. Mit leichtem Zischen entweicht das pure Gas. Die nächsten 20 Minuten atmet Brumme reinen Sauerstoff ein, langsam schwinden die Schmerzen.

Der hochgewachsene Berliner leidet unter Cluster-Kopfschmerzen, bis zu drei Attacken täglich erlebt er. »Das ist der schlimmste Kopfschmerz, den man sich vorstellen kann«, erzählt er. »Es fühlt sich jedes Mal an, als ob sich ein heißes Schwert durch mein rechtes Auge bohrt.«

Als er davon hörte, dass an der Charité ein neuartiges Medikament gegen Cluster Kopfschmerz getestet wurde, wollte er unbedingt dabei sein. Und es klappte tatsächlich: Im Januar 2018 startete die Studie; Brumme war Proband Nummer eins. Alle vier Wochen injizierte ihm die Studienärztin die durchsichtige Flüssigkeit mit einer feinen Spritze unter die Haut an der Schulter.

Stein im Labor: vielversprechender Wirkstoff


Patienten wie Michael Brumme brauchen dringend neue Schmerzmedikamente, denn die meisten der verfügbaren Arzneimittel haben zu viele Nebenwirkungen. ASS steigert das Risiko für Blutungen, Diclofenac das für Herzinfarkte. Diese Pillen reizen auch die Magen- und Darmschleimhaut und verursachen Geschwüre. Opioide machen süchtig und können zum Tod durch Atemstillstand führen, indem sie das Atem zentrum hemmen. Andere Mittel wirken nicht stark genug.

»Bis vor zehn Jahren hat sich bei der Schmerzmittelforschung wenig getan«, sagt Rolf Hömke vom Verband Forschender Arzneimittelhersteller. »Mittlerweile laufen viele Studien und Zulassungsverfahren für neue Wirkstoffe.« Erklärtes Ziel vieler Entwicklungen: Medikamente, die passgenau auf die Beschwerden wirken. Das verringert die Anzahl der Nebenwirkungen und erhöht die Chance, dass sie Betroffenen wirklich helfen.

Auch Brumme hat eine jahrelange Schmerzmittelodyssee hinter sich. »Ich habe alles ausprobiert, was verfügbar war«, erinnert sich der ehemalige Verwaltungs beamte, den sein Kopfweh in die Früh pension zwang. »Einige Medikamente halfen gar nicht, andere habe ich nicht vertragen.«

Von Verapamil, einem Blutdrucksenker, der vereinzelt Cluster-Kopfschmerz vorbeugt, bekam Brumme dicke Beine. »Die Wasseransammlung führte zu Schwellungen, die mehr schmerzten als mein Kopf.« Bei Gabapentin, eigentlich ein Mittel gegen epileptische Anfälle, litt Brumme an Magenbeschwerden. Mit dem Migränemittel Topiramat stiegen seine Leberwerte gefährlich an. Antidepressiva ließen ihn abstumpfen, Lithium machte ihn zittrig, und es fiel ihm schwer, klar zu sprechen. »Mit dem Zeug habe ich kein Wort mehr herausbekommen. Das würde ich nie wieder nehmen!«

Geholfen hat ihm erst reiner Sauerstoff – und der Antikörper Fremanezumab aus der Studie der Charité. Der Wirkstoff hemmt ein Botenmolekül mit dem schwierigen Namen Calcitonin Gene-Related Peptide, kurz CGRP. Es spielt eine Rolle bei der Schmerzentstehung von Migräne und wahrscheinlich eben auch bei Cluster-Kopfschmerzen. Die Studie, an der Brumme teilnahm, war doppelt verblindet–an-fänglich wussten weder Proband noch Arzt, wer Antikörper und wer ein Scheinmedi kament bekam.

Doch schon bald nach der ersten Injektion ahnte der Berliner, dass er zu den Probanden mit der echten Medizin gehört: »Ich hatte seltener Attacken, die Schmerzen waren längst nicht mehr so stark wie vor der Spritze. Ich musste das Medikament bekommen haben, anders war nicht zu erklären, dass es mir schlagartig so viel besser ging.« Für Brumme begann eine magische Zeit: Er konnte durchschlafen, Freunde treffen, verreisen, ohne dass er den nächsten Anfall befürchten musste. »Ich konnte mein altes Leben ohne Schmerzen führen, das war einfach unglaublich.«


»Schlagartig ging es mir so viel besser.«


Wie genau die CGRP-Antikörper bei Cluster-Kopfschmerz wirken, ist noch unklar. Bei Migränepatienten weiß man aber sicher, dass zu Beginn einer Attacke große Mengen des Botenstoffs freigesetzt werden. »Die Enden des Trigeminusnervs schütten das Peptid aus, sodass es im Migräneanfall ansteigt«, sagt Charly Gaul, Chefarzt der Migräne- und Kopfschmerzklinik Königstein. CGRP bindet an spezielle Rezeptoren und löst eine Kettenreaktion aus: Die Gefäße erweitern und entzünden sich, die Schmerzen entstehen. Die neu entwickelten Antikörper neutralisieren die CGRP-Moleküle, indem sie diese abfangen. Varianten anderer Hersteller blockieren die Rezeptoren, sodass der Botenstoff nicht mehr andocken und seine schmerzvermittelnde Rolle ausüben kann.

NEUROLOGE GAUL BEOBACHTETE während der Studienphase in seiner Klinik ganz unterschiedliche Verläufe: »Einige Patienten hatten nach der Behandlung gar keine Migräneattacken mehr, andere weniger Anfälle und schwächere Symptome, eine dritte Gruppe sprach gar nicht an.« Heilen lässt sich die Migräne mit den CGRP-Antikörpern nicht, aber zumindest lässt sich die Anzahl der Schmerztage im Schnitt um ein Drittel reduzieren.

Gedacht sind die Mittel für Patienten mit schweren und häufigen Migräneattacken, bei denen herkömmliche Präparate nicht wirken oder nicht gut vertragen werden. »Diese neue Generation von Medikamenten wirkt mindestens so gut wie etablierte Migräneprophylaktika, gleichzeitig sind sie aber besser verträglich«, meint Gaul. Weil manche Patienten das Mittel über lange Zeit nehmen sollen, ist vor allem die gute Verträglichkeit derzeit noch in Langzeitstudien auf dem Prüfstand.

Für den Weg vom Modell zum Medikament fehlen Stein sechs Millionen Euro.


Migränepatienten können einen ersten CGRP-Rezeptor-Antikörper aber dennoch bereits ausprobieren: Seit November ist Erenumab in deutschen Apotheken erhältlich. Weitere zwei Mittel gegen Migränekopfschmerzen stehen ebenfalls kurz vor der EU-Zulassung. Ob Ärzte sie auch bald Patienten wie Michael Brumme mit Cluster-Kopfweh rezeptieren dürfen, ist ungewiss – jeder Wirkstoff muss in Studien bei jeder einzelnen Kopfschmerzart getestet werden.

So wie die CGRP-Antikörper einen Riesenschritt in der Therapie bei Migräne und Cluster-Kopfschmerzen bedeuten, helfen auch andere der sogenannten Biologika Patienten mit schmerzhaften Entzündungen in Gelenken, Haut oder Darm. Sie bremsen vor allem das Immunsystem, dessen Botenstoffe und Zellen bei diesen Erkrankungen körpereigenes Gewebe angreifen und so Schmerzen und Entzündungen verursachen. »Mit Biologika können wir zum ersten Mal wirklich in die Entstehung entzündlicher Autoimmunerkrankungen eingreifen «, erklärt Christoph Baerwald, Leiter der Sektion Rheumatologie der Uniklinik Leipzig. Sie fangen Botenstoffe ab, bevor diese in die Zelle gelangen, oder blockieren den Rezeptor, bevor der Botenstoff andockt. So verhindern sie, dass im Körper die Entzündungskaskade in Gang kommt und für damit einhergehende Schmerzen sorgt.

DOCH DIE BIOLOGIKA sind nicht die einzigen erfolgreichen neuen Medikamente der Rheumatologie. Im Jahr 2017 wurde hierzulande ein Januskinase-(JAK)-Inhibitor zugelassen. Er blockiert den Signalweg der entzündungsvermittelnden Botenstoffe. Erste Daten vom US-amerikanischen Rheumatologenkongress im Oktober 2018 zeigen, dass die JAK-Inhibitoren Schmerzen womöglich noch besser lindern als Biologika. Für Baerwald kommt das einer neuen Ära in der Rheuma-Medikamentenforschung gleich. Weitere 20 JAK-Inhibitoren werden derzeit noch in Studien getestet. »Wir sind aber auch an anderen Medikamenten interessiert, beispielsweise Opioiden, die nur in der entzündeten Umgebung wirken«, sagt der Rheumatologe. Bisher haben Opioide allerdings zu viele Nebenwirkungen, als dass man sie bei Rheuma breit einsetzen könnte.

An einer solchen Medikamentenklasse forscht der Berliner Schmerzmediziner Christoph Stein: Opioide, die kaum Nebenwirkungen haben. Bisher gehören Benommenheit, Übelkeit, Verstopfung und Abhängigkeit, mitunter sogar ein lebensgefährlicher Atemstillstand zu den gefürchteten Begleiterscheinungen, weil die Rezeptoren für den Wirkstoff überall im Körper verteilt sind. »Deshalb sind Opioide akuten starken Schmerzen nach Operationen und Unfällen oder Tumorschmerzen vorbehalten«, erklärt Stein, der die Klinik für Anästhesiologie der Charité am Campus Benjamin Franklin leitet.

Viele Ärzte hierzulande missachten solche Empfehlungen. Sie verschreiben die Präparate zu großzügig, beispielsweise bei Rheuma oder Rückenweh. Auch nach Zahnextraktionen oder einer ambulanten OP bekämen Patienten oft zu lange Opioide verordnet, so Stein (siehe »Segen oder Risiko?«, Seite 61). Dabei solle niemand diese Mittel nehmen, wenn ihm auch wesentlich sicherere Medikamente wie Ibuprofen oder Paracetamol helfen, so der Anästhesist.

Stein arbeitet an der Entwicklung einer Substanz, NFEPP, die ausschließlich im schmerzenden Gewebe wirkt. In früheren Forschungen war dem Wissenschaftler aufgefallen, dass Opioide in saurem, sprich in verletztem und entzündetem, Milieu Opioid-Rezeptoren besonders gut aktivieren. Mit diesem Wissen im Hinterkopf baute Steins Forschungsgruppe zusammen mit dem Mathematiker Marcus Weber vom Berliner Zuse-Institut am Computer entsprechend veränderte Moleküle, die ausschließlich im kranken Gewebe andocken.

In ersten Studien an Ratten wirkte das Mittel in der Tat nur an den schmerzenden Stellen, ohne dass gesundes Gewebe involviert war. Jetzt braucht Stein etwa sechs Millionen Euro, um die Substanz so weiterzuentwickeln, dass auch Patienten bald davon profitieren.

Die Suche nach verträglicheren Opioiden läuft weltweit. Der Pharmakologe Mei-Chuan Ko von der Wake Forest School of Medicine in den USA hat seinen Wirkstoff AT-121 mit seinem Team bereits an Rhesusaffen getestet. Bei ihnen hemmte das Mittel Schmerzen so wirksam wie Morphin – allerdings mit nur einem Hundertstel der Dosis und ohne süchtig zu machen. Dafür wandte Ko folgenden Trick an: Zusätzlich zu den herkömmlichen Opioid-Rezeptoren dockt AT-121 auch an die sogenannten Nozizeptin-Rezeptoren an. Sie regulieren verschiedene Aktivitäten des Gehirns, wie etwa Abhängigkeit. Sind sie blockiert, lassen sich diese unangenehmen Folgen ausschalten, so Kos Idee. Ob die Substanz auch beim Menschen wirkt und sicher ist, klärt Ko nun in weiteren Versuchen.

DIE KRANKENGESCHICHTE des Berliner Schmerzpatienten Michael Brumme hatte leider kein Happy End. Im Juni stellte der Hersteller Teva die Studie mit dem CGRP-Antikörper bei chronischem Cluster-Kopfschmerz ein; das Mittel hatte wohl bei zu wenigen Patienten so gut gewirkt wie bei Brumme. Seitdem greift Brumme wieder regelmäßig zur Sauerstoffmaske. »Ich fühle mich wie jemand, der einen schönen Traum hatte, aus dem er abrupt geweckt wurde«, sagt er enttäuscht. Ganz aufgeben will er die Zuversicht nicht, dass ihm sein Arzt den CGRP-Antikörper doch noch eines Tages verschreiben darf. »Das wäre der größte Wunsch für meine Zukunft.«

SPIEGEL-Mitarbeiterin Constanze Löffler, studierte Ärztin, hat nichts gegen eine Schmerzpille ab und an. Durch regelmäßiges Kickboxen kennt sie zum Glück keine chronischen Schmerzen.


FOTOS GENE GLOVER

GENE GLOVER / SPIEGEL WISSEN

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