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MEDIZIN REPARATUR IN DER GEBÄRMUTTER


Spektrum der Wissenschaft - epaper ⋅ Ausgabe 9/2019 vom 17.08.2019

Einige genetisch bedingte Krankheiten schädigen bereits den Fötus im Mutterleib. Für Abhilfe könnte eine vorgeburtliche Gentherapie sorgen.


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Bildquelle: Spektrum der Wissenschaft, Ausgabe 9/2019

Erbkrankheiten schon bei vorgeburtlichen Tests zu erkennen, bietet die Chance, sie bereits am Fötus zu behandeln und so beispielsweise Entwicklungsstörungen vorzubeugen.


GORODENKOFF / GETTY IMAGES / ISTOCK

Sarah Deweerdt ist Wissenschaftsjournalistin in Seattle, Washington.


► spektrum.de/artikel/1661438

► Im Juli 2018 berichteten Forscher, sie hätten eine tödliche Hirnerkrankung bei Mäusen mit Hilfe der Gentherapie stoppen können – und zwar bevor die Tiere geboren ...

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► Im Juli 2018 berichteten Forscher, sie hätten eine tödliche Hirnerkrankung bei Mäusen mit Hilfe der Gentherapie stoppen können – und zwar bevor die Tiere geboren wurden. Die Nager trugen eine defekte Version des GensGBA ; dieses enthält den Bauplan eines Enzyms, das bestimmte Lipidverbindungen namens Glucocerebroside abbaut. Fehlt das Enzym, reichern sich diese Moleküle im Gehirn an und verursachen dort irreparable Schäden. Tiere, die von dem Gendefekt betroffen sind, sterben normalerweise binnen 14 Tagen nach der Geburt. Ihre Krankheit entspricht dem Gaucher-Syndrom beim Menschen – deshalb dienen die Mäuse als Tiermodelle, um dieses Leiden zu erforschen. Das Gaucher-Syndrom kann unterschiedlich schwer verlaufen, daher unterteilen die Ärzte es in drei Typen. Beim Typ II werden die betroffenen Kinder meist nicht älter als zwei Jahre.

In dem Versuch mitGBA -defekten Mäusen spritzten die Wissenschaftler etwa zur Halbzeit der Schwangerschaft in das Gehirn der Mäuseföten bestimmte Viren ein, die eine intakte Version des GensGBA enthielten. Die so behandelten Tiere kamen ohne Komplikationen auf die Welt und lebten mindestens viereinhalb Monate lang, ohne Anzeichen eines Hirnschadens zu zeigen. »Das entspricht einer überaus bedeutsamen Lebensverlängerung«, betont Jerry Chan, Spezialist für vorgeburtliche Medizin an der Duke-NUS Medical School (Singapur), einer der beteiligten Autoren. Darüber hinaus behandelten die Wissenschaftler auch gesunde Makakenföten mit ihrer gentherapeutischen Methode – und demonstrierten damit, dass sich bei diesen Primaten, die dem Menschen hinsichtlich Größe und Physiologie deutlich mehr ähneln als Mäuse, ein entsprechender Eingriff vornehmen lässt, ohne dass schwere Nebenwirkungen auftreten. »Wir haben versucht, experimentell möglichst aussagekräftig und zugleich ethisch einwandfrei einen Weg aufzuzeigen, wie sich unser Gentherapie-Ansatz in die klinische Anwendung am Menschen übertragen lässt«, sagt Simon Waddington, Gentherapieforscher am University College London und Leiter der Studie.

Auch andere Wissenschaftler, die sich mit vorgeburtlichen (pränatalen) Gentherapien befassen, sehen in diesen Ergebnissen einen großen Schritt nach vorn und halten sie für ein starkes Indiz dafür, dass entsprechende Eingriffe beim Menschen funktionieren könnten. »Mäuse- und Makakenexperimente miteinander kombiniert zu haben, macht diese Studie überaus interessant«, meint etwa Bill Peranteau, Spezialist für vorgeburtliche Chirurgie am Children’s Hospital of Philadelphia in Pennsylvania.

Die technischen Hürden, Sicherheitsanforderungen und ethischen Probleme von vorgeburtlichen Gentherapien sind enorm. Doch könnten solche Eingriffe der beste Weg sein, um einige schwere Erbkrankheiten zu behandeln – und vielleicht der einzige, auf dem sich eine dauerhafte Heilung erzielen lässt. Das Gaucher-Syndrom gehört zu jenen Leiden, die am ehesten für eine derartige Therapie in Frage kommen. Denn die Lipidverbindungen, die auf Grund des angeborenen Stoffwechseldefekts nicht abgebaut werden, reichern sich bereits im Hirngewebe des Fötus an, was schon vor der Geburt zu unumkehrbaren Hirnschäden führen kann. Nach Möglichkeit sollte es gar nicht dazu kommen.

Bei vielen anderen Erbkrankheiten prägen sich die Symptome zwar erst im Säuglings- oder Kleinkindalter aus. Doch auch hier können pränatale Gentherapien den Betroffenen möglicherweise viel besser helfen, als wenn die Mediziner nach der Geburt eingreifen. »Wir versuchen, die Entwicklungsprozesse des Fötus auszunutzen, um die Behandlung effektiver zu machen und ihre Erfolgsaussichten zu erhöhen«, erklärt Peranteau, der vorgeburtliche genetische Eingriffe bei Stoffwechselerkrankungen der Leber an Tiermodellen testet.

Während sich der Fötus im Mutterleib entwickelt, ist seine Blut-Hirn-Schranke noch nicht ausgereift und daher teilweise durchlässig. In späteren Entwicklungsstadien hingegen verhindert sie weitgehend, dass Moleküle aus dem Blut ins Hirngewebe übertreten. Daher lassen sich therapeutische Gene bei Ungeborenen relativ leicht ins Zentralnervensystem einschleusen. Im Jahr 2011 wiesen Simon Waddington und sein Team nach, dass eine virale Genfähre namens AAV2/9 viel verlässlicher in das Gehirn von Mäuseföten vordringt als in das von bereits geborenen Tieren.

Mit Hilfe fluoreszierender Nanopartikel lassen sich Föten, ihre Nabelschnur und die Plazenta im Mutterleib sichtbar machen, hier gezeigt am Beispiel einer Maus.


ADELE RICCIARDI / DAVID STITELMAN LAB / YALE UNIVERSITY

Ein weiterer Vorteil vorgeburtlicher Eingriffe besteht darin, dass das Immunsystem zu dem Zeitpunkt noch nicht vollständig ausgeprägt ist. Genfähren – egal ob Viren oder andere Vehikel – lösen daher nicht so oft unerwünschte Abstoßungsreaktionen aus. Außerdem entwickelt der fetale Körper mit größerer Wahrscheinlichkeit eine Immuntoleranz gegen die Genfähre, weshalb eine erneute gentherapeutische Behandlung, sollte sie im späteren Leben nötig werden, mehr Aussicht auf Erfolg hat. Zudem ist bei einem fetalen Immunsystem die Gefahr nicht so groß, dass es die intakten Proteine zerstört, die der Organismus infolge des gentherapeutischen Eingriffs produziert, da es diese Moleküle eher akzeptiert als das Immunsystem eines bereits geborenen oder gar ausgewachsenen Individuums.

Das schnelle Wachstum und die rasche Entwicklung des Fötus erhöhen die Effektivität der Gentherapie. Denn weil sich ständig zahlreiche Körperzellen teilen, besteht eine größere Chance für das Erbgut des therapeutischen Virus, ins zelluläre Genom eingebaut zu werden. Wegen der fortlaufenden Teilungen wächst auch die Menge jener Zellen, die das therapeutische Genmaterial erfolgreich aufgenommen haben, während der weiteren Schwangerschaft permanent an. Außerdem ist es für eine Heilung häufig wichtig, dass die injizierten Gene in Stamm- oder zumindest Vorläuferzellen gelangen – und diese sind im ungeborenen Organismus in größerer Zahl vorhanden sowie besser zugänglich.

Ein weiterer Aspekt ist die Körpermasse: Ein menschliches Neugeborenes bringt ungefähr 3,5 Kilogramm auf die Waage, ein 20 Wochen alter Fötus dagegen nur etwa 300 Gramm. Eine gegebene Dosis des gentherapeutischen Arzneistoffs hat auf den letzteren Organismus allein schon deshalb mehr Wirkung, weil sie sich auf weniger Gewebe verteilt. Das ist ein großer Vorteil, weil entsprechende Arzneistoffe oft teuer und schwierig herzustellen sind.

Es sind immer mindestens zwei Menschen auf einmal betroffen
Eine solche Therapie stellt die Mediziner allerdings vor ganz besonders große Herausforderungen. Jeder vorgeburtliche Eingriff ist komplex, da er stets zwei Menschen betrifft: die Mutter und das Kind. »Man muss immer beide berücksichtigen – und außerdem an jene Kinder denken, die die Mutter möglicherweise noch bekommen wird«, sagt Anna David, Gentherapie-Forscherin und Spezialistin für vorgeburtliche Medizin am University College London.

Das Prinzip einer pränatalen Gentherapie ist recht einfach. Die Ärzte spritzen den Arzneistoff entweder in die Nabelschnur, ins Fruchtwasser oder gelegentlich auch direkt ins Körpergewebe des Fötus – oft unter Ultraschallkontrolle. Die Techniken hierbei sind vergleichbar mit bereits etablierten Methoden, etwa der Punktion der Fruchtblase, der Plazenta-Punktion oder der Bluttransfusion durch die Nabelvene. »Diese Verfahren sind ziemlich sicher in der Anwendung«, sagt David. Jedoch ließen sich Infektionen oder unabsichtlich ausgelöste Früh- oder Fehlgeburten bei ihnen nicht vollständig ausschließen. »Alles in allem«, so David, »ist es wohl wesentlich sicherer, die Gentherapie erst nach der Geburt des Kinds anzuwenden, wenn das Risiko eines Schwangerschaftsabbruchs nicht mehr besteht und der Mutter keine direkte Gefahr mehr davon droht.«

Unabhängig davon, wann der Eingriff erfolgt, gibt es bei jeder Gentherapie bestimmte Gefahren – etwa, dass die virale Genfähre eine Immunreaktion auslöst oder ihr Erbgut so ins Genom einbaut, dass die Zelle entartet und Krebs entsteht. Einige dieser Risiken sind bei vorgeburtlicher Behandlung freilich um ein Vielfaches größer. Gelangt das Genvehikel beispielsweise in den Blutkreislauf der Mutter, könnte es bei ihr eine gefährliche Immunreaktion provozieren oder sogar ihre eigenen Zellen verändern. Beim Ungeborenen wiederum könnte der Eingriff, besonders wenn er in einer frühen Entwicklungsphase erfolgt, auch Keimbahnzellen modifizieren, die später die Geschlechtszellen hervorbringen. In diesem Fall würden die Veränderungen des Erbguts an die Nachkommen weitergegeben – ein ethisch höchst problematisches Szenario. Weiterhin könnte die Behandlung den vorgeburtlichen Entwicklungsprozess stören, indem sie den fetalen Organismus dazu bringt, Gene am falschen Ort oder zur falschen Zeit zu aktivieren. Das hätte unter Umständen unumkehrbare Folgen, etwa die Fehlbildung von Organen.

Wenn sich bei vorgeburtlichen Untersuchungen herausstellt, dass ein Kind von einem folgenreichen Gendefekt betroffen ist, müssen Eltern sich oft entscheiden, ob sie das Kind bekommen möchten oder die Schwangerschaft abbrechen wollen. Der Reiz der pränatalen Gentherapie liegt darin, dass sie den Betroffenen einen dritten Weg eröffnet. Allerdings wirft genau das auch Probleme auf: Was, wenn die Gentherapie nicht anschlägt und die Eltern mit einem schwer kranken Kind zurücklässt, auf das sie sich nicht vorbereitet haben und für das sie sich nicht entschieden hätten? Ebenso könnte ein nur teilweise erfolgreicher Eingriff das Leid der Beteiligten erhöhen, indem er weitere Beeinträchtigungen nach sich zieht, die möglicherweise lebenslang anhalten.

Wegen dieser Bedenken äußern sich Mediziner nur sehr vorsichtig dazu, welche Aussichten auf eine pränatale Gentherapie beim Menschen bestehen. »Wenn es eine adäquate Behandlungsmöglichkeit nach der Geburt gibt, werden sich die Ärzte für sie entscheiden statt für Eingriffe am Fötus«, meint Peranteau. Dennoch befassen sich Wissenschaftler schon beinahe genauso lange mit prä- wie mit postnatalen Anwendungen. Die ersten Machbarkeitsstudien, die im Tierversuch demonstrierten, dass sich Erbanlagen bereits vor der Geburt in einen Organismus einschleusen lassen, wurden 1995 publiziert – nur wenige Jahre nach der ersten erfolgreichen Gentherapie am Menschen. Viele Forscher interessierte daran nicht nur die Möglichkeit, Krankheiten im Mutterleib zu behandeln, sondern auch die Chance, einige Schwierigkeiten nachgeburtlicher Eingriffe ins Genom zu umgehen. Charles Coutelle vom Imperial College London beispielsweise sah sich Mitte der 1990er Jahre von der »Enttäuschung über die damalige Effizienz der Gentherapie« veranlasst, in dieses Gebiet einzusteigen.

Coutelle war an einer der ersten Studien beteiligt, in denen Mediziner das Genom von Patienten zu verändern suchten, um Mukoviszidose zu behandeln. Diese tödlich verlaufende Erbkrankheit führt zu Funktionsstörungen im Atemapparat, in der Bauchspeicheldrüse, in der Leber, im Darm und in den Geschlechtsorganen. Es erwies sich jedoch als schwierig, die Lungen der Patienten gentherapeutisch zu behandeln, da schon bei kleinen Kindern die Atemwege mit zähem Schleim und vernarbtem Gewebe verstopft sind; erschwerend kommen Fehlfunktionen des Immunsystems hinzu. Coutelle war überzeugt, es müsse einfacher sein, Mukoviszidose-Betroffene im Mutterleib zu therapieren, wo das Fruchtwasser noch frei durch ihre Lungen fließt.

Erfolgreiche Behandlung der Bluterkrankheit im Mutterleib
Die Wissenschaftler um Coutelle verbrachten einige Jahre damit, Gentherapien im Fetalstadium an Labormäusen zu perfektionieren und dabei herauszufinden, welche Genfähren sich am besten für die vorgeburtliche Behandlung von Mukoviszidose und anderen schweren Krankheiten eignen. Der erste große Erfolg – eine Leistung, die bis heute als methodischer Durchbruch gilt – stellte sich 2004 ein. In jenem Jahr gelang es einem Team um Coutelle und Waddington, die Bluterkrankheit Hämophilie B schon bei Mäuseföten im Mutterleib erfolgreich zu behandeln. Hierfür spritzten sie den Tieren bestimmte Viren mit dem intakten genetischen Bauplan für das Protein »Faktor IX«, das an der Blutgerinnung mitwirkt.

Wenig später musste das Team aber umsatteln, weil sich unerwartete Probleme abzeichneten. Eine der verwendeten Genfähren heilte die Nager nur vorübergehend von der Bluterkrankheit; eine andere sorgte zwar für eine länger anhaltende Wirkung, erhöhte aber das Risiko für Lebertumoren. Noch wichtiger war jedoch, dass die Methoden zur nachgeburtlichen Gentherapie dieses Leidens einen plötzlichen Entwicklungssprung machten. »Sobald sich ein solches postnatales Verfahren etabliert hat, das hinreichend gut funktioniert, gibt es in der Regel keinen Grund mehr, riskante Eingriffe am Fötus vorzunehmen«, erklärt Coutelle.


Das Team musste umsatteln, weil sich unerwartete Probleme abzeichneten


Waddington sah sich nach einem neuen Betätigungsfeld um und verlegte sich auf Erbkrankheiten, die zu einem noch früheren Entwicklungszeitpunkt schwere Schäden verursachen. Dies brachte ihn auf das Gaucher-Syndrom, eine Stoffwechselstörung aus der großen Gruppe der lysosomalen Speicherkrankheiten, zu denen das Tay-Sachs-Syndrom und die Niemann-Pick-Krankheit gehören (sieheSpektrum Mai 2017, S. 40). All diese Leiden schädigen bereits das Ungeborene im Mutterleib und sind daher gute Kandidaten für die Anwendung einer pränatalen Gentherapie.

Andere Wissenschaftler halten nach wie vor auch die Bluterkrankheit für geeignet dafür. Forscher um Graça Almeida-Porada und Christopher Porada von der Wake Forest University in Winston-Salem (North Carolina) experimentieren mit Schafen, die als Tiermodelle für Hämophilie A dienen. Dieser angeborene Gerinnungsdefekt macht einen Großteil der Bluterkrankheiten beim Menschen aus; seine nachgeburtliche Behandlung per Gentherapie ist aber sehr kompliziert. Denn bei Hämophilie A besteht ein Mangel an dem Blutgerinnungsfaktor VIII, der starke Immunreaktionen auslösen kann. Viele Patienten, die von dieser Variante der Bluterkrankheit betroffen sind, haben Antikörper gegen Faktor VIII entwickelt, was es kompliziert und teuer macht, ihnen das Protein im Zuge einer Ersatztherapie zu verabreichen. »Ihnen den genetischen Bauplan des Eiweißes noch vor der Geburt einzuschleusen, könnte zu einer Immuntoleranz dagegen führen, so dass die Betroffenen erst gar keine Abwehrreaktion ausprägen«, sagt Almeida-Porada. Ihr Team beabsichtigt, Hämophilie A in Schafföten zu behandeln, indem es dem mütterlichen Fruchtwasser Stammzellen entnimmt, darin das defekte Gen für Faktor VIII korrigiert und die so veränderten Zellen dem Fötus überträgt.

Im Juni 2018 berichteten Forscher um Adele S. Ricciardi von der Yale University in New Haven (Connecticut, USA), bei Mäuseföten erfolgreich Beta-Thalassämie behandelt zu haben, eine angeborene Erkrankung des Blut bildenden Systems. Verursacht wird sie von Mutationen, die zu einer fehlerhaften Synthese des Proteins beta-Globin führen, einer Untereinheit des Hämoglobins. Infolge des Defekts transportiert Hämoglobin weniger Sauerstoff durch den Körper, was Müdigkeit, Wachstumsstörungen und Organschäden nach sich zieht. Das Team wählte einen gentherapeutischen Ansatz und nutzte dabei Nanopartikel, die Peptid-Nukleinsäuren (PNA) enthielten. PNA ähneln Nukleinsäuren wie RNA oder DNA, doch ist in ihnen das Zucker-Phosphat-Rückgrat durch Peptide ersetzt. Ricciardi und ihre Kollegen wendeten PNA an, in denen bioverträgliche Polymermoleküle die intakte Sequenz des beta-Globin-Gens umhüllten. »Eine einzige Injektion dieser Konstrukte in die Gebärmutter schwangerer Mäuse, die Jungtiere mit Beta-Thalassämie austrugen, führte dazu, dass die Jungtiere nach der Geburt deutlich weniger Symptome der Krankheit aufwiesen«, berichtet Peter Glazer, Genetiker und Radioonkologe an der Yale University und Mitautor der Studie.

PNA nutzen die zelleigenen DNA-Reparaturmechanismen, um die intakte Sequenz des jeweils gewünschten Gens ins zelluläre Erbgut zu übertragen. Damit umgehen sie möglicherweise einige Sicherheitsprobleme, die mit Viren als Genvehikeln verbunden sind. Zudem scheinen sie bei vorgeburtlichen Behandlungen recht effektiv zu wirken. »In dem sich rasch entwickelnden Fötus sind die Zellen empfänglicher für entsprechende Eingriffe ins Erbgut«, so Glazer. »Das könnte etwas damit zu tun haben, dass ihre DNA-Reparatur wegen der hohen Teilungsrate auf Hochtouren läuft.«

Gentherapien, die auf PNA basieren und sich gegen Thalassämien oder auch die Sichelzellenanämie (eine weitere erbliche Blutkrankheit) richten, könnten laut Glazer zunächst bei Kindern klinisch getestet werden, dann bei Säuglingen und schließlich bei Föten in der Gebärmutter. Unklar ist, wie schnell dies geschehen könnte. »Im Fall der Thalassämien dürfte wohl zuerst ein stammzellenbasierter Ansatz in die klinische Praxis gelangen«, vermutet Jerry Chan. Denn Stammzell- oder Knochenmarkstransplantationen seien besser erprobt als Gentherapien, speziell in Fragen der Anwendungssicherheit.

Vorgeburtliche Eingriffe nur bei entsprechenden Diagnosen
Selbst wenn es die vorgeburtliche Gentherapie nicht in die Klinik schafft, wäre sie immer noch ein nützliches Forschungswerkzeug, betont Marianne Carlon, Gentherapie-Forscherin an der Katholischen Universität Löwen in Belgien. Im Fall der Mukoviszidose habe sich das bereits gezeigt. Carlon und ihr Team haben herausgefunden, dass sich therapeutische Genfähren in den Lungen von Schweineföten wesentlich gleichmäßiger verteilen als in den Lungen neugeborener Schweine. Es stellt sich die Frage, ob das für den Therapieerfolg bedeutsam ist – oder ob sich die Lungenschäden, die mit dieser Erkrankung einhergehen, auch vermeiden lassen, wenn die Behandlung lediglich die großen und mittleren Atemwege erreicht. Experimentelle vorgeburtliche Gentherapien am Tiermodell könnten klären helfen, auf welche Zelltypen in den Atemwegen die Behandlung abzielen muss, um Mukoviszidose effektiv zu bekämpfen. Das wäre insbesondere dann wichtig, wenn die Gentherapie bei Neugeborenen nicht hinreichend gut funktioniert, so Carlon.

Pränatale Gentherapien gegen Mukoviszidose werden wahrscheinlich schon deshalb nicht in die klinische Praxis kommen, weil ein vorgeburtliches Screening zur Früherkennung dieser Krankheit nicht üblich ist. Die Diagnose erfolgt meist erst nach der Geburt. Ohnehin kommen solche Eingriffe überhaupt nur dann in Frage, wenn Ärzte die Erkrankung nicht nur vor der Geburt feststellen, sondern auch mit hinreichender Sicherheit belegen können, dass ihr Schweregrad einen Eingriff am Fötus rechtfertigt. Das sind überaus komplexe Fragen, die sich nicht bei allen angeborenen Komplikationen ausreichend genau beantworten lassen.

Relativ gute Praxischancen haben pränatale Gentherapien gegen eine Erkrankung, die ausschließlich im Mutterleib diagnostiziert wird, da sie lediglich Föten vor der Geburt betrifft. Bei rund drei Prozent aller Schwangerschaften tritt eine Entwicklungsstörung namens »intrauterine Wachstumsretardierung « (IUGR) auf; die Säuglinge kommen dann mit einem gefährlich niedrigen Körpergewicht zur Welt. Die IUGR geht nicht auf Schäden in einzelnen Genen zurück, sondern entsteht unter anderem, wenn sich – aus noch unklaren Gründen – die Gebärmutterarterien während der Schwangerschaft nicht richtig umorganisieren und es demzufolge sowohl der Plazenta als auch dem Fötus an Blut und Nährstoffen mangelt.

Anna David hat gezeigt, dass sich eine IUGR zumindest bei Schafen lindern lässt, indem man in die mütterliche Seite der Plazenta ein Gen mit der Bauanleitung des Wachstumsfaktors VEGF einschleust, der die Bildung von Blutgefäßen anregt. »Das ist eine gentherapeutische Behandlung der Mutter, um in ihrem Organismus eine Fehlfunktion zu beheben, die dem Fötus Probleme bereitet«, erklärt David. Die Körperzellen stellen VEGF nach diesem Eingriff zwar nur etwa eine Woche lang her – das reicht aber, um Gefäßneubildungen in der Plazenta anzustoßen. David hat nun die Zulassung dafür beantragt, eine entsprechende klinische Studie mit schwangeren Frauen durchzuführen. »Die IUGR gehört zu den wichtigsten Ursachen für Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Diabetes im späteren Leben der betroffenen Kinder«, schildert die Forscherin. »Deshalb wünschen sich ihre Eltern dringend eine Behandlung, die es derzeit aber nicht gibt. Die vorgeburtliche Gentherapie bietet hier hoffentlich einen Ausweg.« 

QUELLEN

Carr, D. J. et al.: Peri- and postnatal effects of prenatal adenoviral VEGF gene therapy in growth-restricted sheep. Biology of Reproduction 94, 2016

Massaro, G. et al.: Fetal gene therapy for neurodegenerative disease of infants. Nature Medicine 24, 2018

Ricciardi, A. S. et al.: In utero nanoparticle delivery for site-specific genome editing. Nature Communications 9, 2018

nature

© Springer Nature Limited www.nature.com Nature 564, S. 6–8, 2018

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