Bereits Kunde? Jetzt einloggen.
Lesezeit ca. 13 Min.

MEDIZIN: TUMOR MIT STAMMBAUM


Spektrum der Wissenschaft - epaper ⋅ Ausgabe 8/2018 vom 21.07.2018

Krebszellen können ihren Ursprungsort verlassen, durch den Organismus wandern und in anderen Geweben Tochtergeschwulste bilden. Dies geschieht oft schon früher als bislang vermutet – ein Ansatzpunkt für neue, wirkungsvolle Therapien.


Artikelbild für den Artikel "MEDIZIN: TUMOR MIT STAMMBAUM" aus der Ausgabe 8/2018 von Spektrum der Wissenschaft. Dieses epaper sofort kaufen oder online lesen mit der Zeitschriften-Flatrate United Kiosk NEWS.

Bildquelle: Spektrum der Wissenschaft, Ausgabe 8/2018

Eine Leber mit einer Metastase. Das Organ wurde einem Krebspatienten entnommen und enthält die Tochtergeschwulst (weißlich) eines Prostatatumors. Die Erkrankung ist in diesem Stadium weit fortgeschritten.


CNRI / SCIENCE PHOTO LIBRARY

Jeffrey P. Townsend ist Associate Professor an der Yale University in New Haven, USA. Er befasst sich mit Biostatistik, Ökologie und ...

Weiterlesen
epaper-Einzelheft 5,99€
NEWS 14 Tage gratis testen
Bereits gekauft?Anmelden & Lesen
Leseprobe: Abdruck mit freundlicher Genehmigung von Spektrum der Wissenschaft. Alle Rechte vorbehalten.

Mehr aus dieser Ausgabe

Titelbild der Ausgabe 8/2018 von SPEKTROGRAMM: JUPITERS NORDPOL. Zeitschriften als Abo oder epaper bei United Kiosk online kaufen.
SPEKTROGRAMM: JUPITERS NORDPOL
Titelbild der Ausgabe 8/2018 von PHYSIK: AN DER GRENZE ZUR QUANTENWELT. Zeitschriften als Abo oder epaper bei United Kiosk online kaufen.
PHYSIK: AN DER GRENZE ZUR QUANTENWELT
Titelbild der Ausgabe 8/2018 von QUANTENGRAVITATION: EIN STÜCKCHEN SCHWERKRAFT. Zeitschriften als Abo oder epaper bei United Kiosk online kaufen.
QUANTENGRAVITATION: EIN STÜCKCHEN SCHWERKRAFT
Titelbild der Ausgabe 8/2018 von FORSCHUNG AKTUELL: ASTROPHYSIK: WOHER STAMMT DIE ANTIMATERIE?. Zeitschriften als Abo oder epaper bei United Kiosk online kaufen.
FORSCHUNG AKTUELL: ASTROPHYSIK: WOHER STAMMT DIE ANTIMATERIE?
Titelbild der Ausgabe 8/2018 von FORSCHUNG AKTUELL: 3-D-DRUCK: WUNSCHOBJEKT AUF KNOPFDRUCK. Zeitschriften als Abo oder epaper bei United Kiosk online kaufen.
FORSCHUNG AKTUELL: 3-D-DRUCK: WUNSCHOBJEKT AUF KNOPFDRUCK
Titelbild der Ausgabe 8/2018 von FORSCHUNG AKTUELL: OZEANOGRAFIE: ZIRKULATION IM NORDATLANTIK SCHWÄCHELT. Zeitschriften als Abo oder epaper bei United Kiosk online kaufen.
FORSCHUNG AKTUELL: OZEANOGRAFIE: ZIRKULATION IM NORDATLANTIK SCHWÄCHELT
Vorheriger Artikel
SPRINGERS EINWÜRFE: VON DATEN ZU TATEN
aus dieser Ausgabe
Nächster Artikel GESCHLECHTERFORSCHUNG: DIE LEGENDE VOM WEIBLICHEN GEHIRN
aus dieser Ausgabe

Jeffrey P. Townsend ist Associate Professor an der Yale University in New Haven, USA. Er befasst sich mit Biostatistik, Ökologie und Evolutionsbiologie.


►►spektrum.de/artikel/1573436

►Seit Langem nutzen Evolutionsbiologen genetische Analysen, um die Verwandtschaftsverhältnisse zwischen Lebewesen aufzuklären. Dabei untersuchen sie verschiedenste Organismen, vom Seidenäffchen bis zum Bakterium. Wir Menschen stellen im Stammbaum des Lebens einen Seitentrieb des Zweigs der Affen dar. Dabei sind wir nichts anderes als eine riesige Ansammlung von Zellen, die gemeinsam unseren Körper bilden.

Normalerweise halten sich unsere Körperzellen an einige Grundregeln, die sich mittels Mutation und Selektion schon vor 600 Millionen Jahren herausbildeten, als die ersten vielzelligen Lebewesen auftauchten. Sie müssen ihre DNA reparieren, sofern diese beschädigt ist; sie müssen ihre Teilungsaktivität mit den anderen Zellen abstimmen und – sofern sie Teil eines soliden Organs sind – in ihrem angestammten Gewebeverband bleiben. Veranlassen genetische Mutationen eine Körperzelle dazu, diese Regeln zu missachten, sich beispielsweise unaufhörlich zu teilen und in andere Gewebe einzudringen, werden sie meist schon nach kurzer Zeit ausgemerzt. Denn die betroffenen Zellen erkennen ihre Fehlfunktionentweder von sich aus und aktivieren den programmierten Zelltod oder sie werden vom Immunsystem vernichtet, bevor sie allzu viel Schaden anrichten.

Gelegentlich kommt es jedoch zu Mutationen, deren Auswirkungen dem zelleigenen Überwachungssystem sowie der Immunkontrolle entgehen. Dann wächst ein Tumor heran und verdrängt das umliegende Gewebe, was zu schweren Organschäden bis hin zum Tod führen kann. Der Tumor ist seinerseits nicht homogen, sondern besteht aus verschieden stark entarteten Zellen, die untereinander in evolutionärem Wettbewerb stehen.

Forscher kennen diverse genetische Veränderungen, die das Entstehen eines Tumors begünstigen, und können damit auch Risikofaktoren wie das Rauchen benennen. Richtig gefährlich wird es allerdings, wenn die Wucherung nicht nur ständig weiterwächst, sondern sich auch noch Tochtergeschwulste (Metastasen) in anderen Organen ansiedeln, was Mediziner als Metastasierung bezeichnen. Dabei wandern Zellen des ursprünglichen Primärtumors in fremde Gewebe ein und bringen weitere Tumoren hervor.

Krebsmediziner haben lange vermutet, dass es bestimmter Mutationen bedarf, um die Zellen des Primärtumors zur Metastasierung zu befähigen, und dass diese erst relativ spät während seiner Entwicklung auftreten. Onkologen versuchen schon seit geraumer Zeit herauszufinden, welche Mutationen das sind, um Behandlungsansätze dagegen zu entwickeln. Seit etwa 2010 sind wir in der Lage, das komplette Genom eines Menschen zu relativ geringen Kosten zu sequenzieren, also die Abfolge seiner Nukleotide zu ermitteln, in der die Erbinformation verschlüsselt ist. Es dauerte nicht lange, bis Forscher die Sequenzierungstechnik dafür zu nutzen begannen, auch die Genome von Tumorzellen zu entschlüsseln. Zu ihrer Bestürzung fanden sie heraus, dass sich sogar Tumoren von ein und demselben Patienten aus diversen Zellsorten zusammensetzen, deren Mutationen sich mitunter sehr stark voneinander unterscheiden. Das erschwert es, den Krebs mit Medikamenten gezielt anzugreifen.

Den Hergang der Erkrankung rekonstruieren
Evolutionsbiologen wie ich betrachten diese genetische Diversität jedoch als Quell wertvoller Informationen. Meine Kollegen an der Yale University sowie anderen Einrichtungen und ich entschieden uns vor einigen Jahren, die zeitliche Entwicklung von Krebserkrankungen genauer zu untersuchen. Hierfür sequenzierten wir Genome von Primärtumoren und deren Metastasen – und dort jeweils die Abschnitte, von denen bekannt ist, dass sie die Herstellung von Proteinen steuern und somit die Merkmale der Zellen bestimmen. Anhand der gewonnenen Daten erstellten wir Stammbäume, die uns einen Eindruck davon geben, wann die verschiedenen krebsrelevanten Mutationen erstmals aufgetreten sind und zu welchem Zeitpunkt die Tochtergeschwulste aus dem Primärtumor hervorgingen. Die Verzweigungen eines solchen Stammbaums illustrieren das Ausmaß, in dem sich das Erbgut der Krebs zellen verändert, während der Tumor von einem winzigen Zellhaufen zu einem metastasierenden Monster heranwächst.

Zellen eines metastasierenden Lebertumors, aufgenommen mit einem Polarisationsmikroskop. Sie haben einen Durchmesser von rund 20 Mikrometer; in der Bildmitte sitzt eine sich teilende Zelle. Das Leberkarzinom ist weltweit einer der häufigsten bösartigen Tumoren.


SCIENCE SOURCE / JENNIFER WATERS SHULER

Unsere Untersuchungen belegen, dass zwischen dem Primärtumor und den Metastasen vielfältige und oft chaotische Verwandschaftsbeziehungen bestehen. Wirklich überraschend ist, dass die ersten Äste dieses Stammbaums bereits äußerst früh abzweigen. Offenbar setzt sich der Primärtumor schon viele Jahre, bevor er diagnostiziert wird, aus genetisch unterschiedlichen Zellen zusammen. Einige haben das Potenzial, sich zu aggressiven Varianten zu entwickeln, wobei jede ihren eigenen genetischen Mechanismus entwickelt, der ihr die Metastasierung ermöglicht.

Diese Erkenntnis ist einerseits erschreckend, andererseits aber bietet sie die Chance auf neue, wirksame Therapieansätze. Denn statt sich auf spät auftretende Mutationen zu konzentrieren, sollten Krebsmediziner vor allem solche Gene in den Fokus nehmen, die bereits während der frühen Entwicklungsstadien des Primärtumors mutieren und somit die weitere Evolution der entarteten Zellen maßgeblich bestimmen. Arzneistoffe, die auf solche Erbanlagen zielen, könnten Krebspatienten bessere Heilungschancen bieten.

Jahrzehntelang waren Krebsforscher von einem linearen Modell der Tumorevolution ausgegangen. Demnach bringt eine bestimmte Abfolge von Mutationen den Primärtumor hervor. Erst später, so das Modell, erfahren einige seiner Zellen weitere genetische Veränderungen, die sie dazu befähigen, durch den Organismus zu wandern, sich woanders anzusiedeln und Metastasen zu bilden. Dieser Vorstellung zufolge müsste ein evolutionärer Tumorstammbaum aussehen wie eine typische Graspflanze: lang gestreckt, mit einem einzelnen Halm, an dessen oberem Ende einige Seitentriebe abzweigen.

Dieses Modell passt nicht zu den Erkenntnissen, die Evolutionsbiologen über die Stammesgeschichte gewonnen haben. Das unablässige Einwirken von Mutation und Selektion treibt die Organismen dazu, sich auseinanderzuentwickeln. Dabei entstehen keine homogenen Populationen, sondern es bildet sich eine Vielfalt von Abstammungslinien. Tatsächlich haben Studien, etwa von Marco Gerlinger vom Institute of Cancer Research in London, schon vor Jahren gezeigt, dass Zellen aus verschiedenen Regionen ein und desselben Primärtumors unterschiedliche Gensequenzen aufweisen.

Im Jahr 2010 gingen meine Mitarbeiter und ich zusammen mit weiteren Kollegen von der Yale University daran, drei Fragen zu beantworten, die aus diesen Beobachtungen resultieren. Erstens, bedarf es einer oder mehrerer spezifischer genetischer Veränderungen, damit es zur Metastasierung kommt, und sind diese Veränderungen bei allen Patienten nachweisbar? Zweitens, können metastasierende Zellinien schon in frühen Entwicklungsstadien des Primärtumors abzweigen, bevor sich die meisten Mutationen in den entarteten Zellen angesammelt haben? Drittens, falls sich Primärtumor und Metastasen in ihrer Mutationslast unterscheiden, können wir dann mit Hilfe evolutionärer Stammbäume berechnen, wann diese Unterschiede sichtbar werden – und wann sich Tochtertumoren bilden? Die Antworten darauf, davon waren wir überzeugt, würden ein Licht auf die genetischen Entwicklungspfade einer Krebserkrankung werfen.

Der Pathologe David Rimm beschaffte Gewebeproben von 40 Patienten, die an 13 verschiedenen Krebsarten gestorben waren. Diese Proben waren bei Autopsien entnommen worden und stammten jeweils aus den Primärtumoren und den Metastasen sowie aus benachbartem gesunden Gewebe. In jeder Probe sequenzierten wir sämtliche Teile des Genoms, die in irgendeinem Körpergewebe zu irgendeinem Zeitpunkt exprimiert werden. Dabei fanden wir heraus, dass das Erbgut der Krebszellen dutzende bis tausende Mutationen aufwies, verglichen mit dem Keimbahngenom des jeweiligen Patienten, das er oder sie von den Eltern geerbt hatte.

Um sichtbar zu machen, wie die Krebszellen in diesen Proben miteinander verwandt waren, nutzte ein Mitarbeiter von mir unsere Sequenzdaten, um daraus so genannte phylogenetische Bäume zu erstellen. Diese Abbildungen dienen in der Evolutionsbiologie etwa dazu, unser Verwandtschaftsverhältnis zu Schimpansen, Gorillas und Orang Utans darzustellen. Man kann damit ebenso die evolutionären Beziehungen zwischen Säugern und Vögeln veranschaulichen, oder auch die zwischen Tieren, Pilzen, Pflanzen und Bakterien. Indem Wissenschaftler die Merkmale von Lebewesen (oder besser deren Genomsequenzen) miteinander vergleichen und die Unterschiede dokumentieren, erstellen sie einen phylogenetischen Stammbaum, der die beobachteten Unterschiede am besten wiedergibt.

Krebszellen und ihre Vorfahren existieren im selben Organismus gemeinsam weiter
Dieses Verfahren auf Tumoren und Metastasen anzuwenden, bringt allerdings gewisse Probleme mit sich. Üblicherweise nutzen Evolutionsbiologen die Sequenzdaten heutiger Organismen und versuchen, daraus auf deren (ausgestorbene) Vorfahren zu schließen. Im Fall eines Tumorstammbaums kennen wir die Erbinformation des Vorfahren jedoch: Es ist die Keimbahnsequenz des gesunden Gewebes. Der herkömmliche Ansatz zum Erstellen eines phylogenetischen Baums würde die Keimbahnsequenz aber wie die eines weiteren Nachfahren behandeln und damit Stammbäume produzieren, die nicht die tatsächliche Entwicklungsgeschichte repräsentieren. Wir modifizierten das Verfahren deshalb so, dass wir die Erbinformation des gesunden Gewebes als Vorgänger der Primärtumor- und Metastasensequenzen definieren konnten. Auf diese Weise gelang es uns, phylogenetische Bäume zu erstellen, die den Verlauf der Tumorevolution mit hoher Wahrscheinlichkeit korrekt wiedergeben.

Unsere Stammbäume zeigten etwas Erstaunliches. Dem linearen Modell der Tumorevolution zufolge sollten alle Metastasen aus einer einzelnen Zelllinie hervorgehen, die sich vom Primärtumor löst und in andere Körperregionen vordringt. Würde Metastasierung dementsprechend erst durch spezifische Mutationen ermöglicht, die am Ende einer langen Reihe krebsrelevanter genetischer Verände rungen stehen, dann müssten die Zellen der Metastasen sich untereinander genetisch ähnlicher sein als den Zellen des Primärtumors.

Doch das war nicht der Fall. Vielmehr belegten die Tumorstammbäume bei mehr als jedem dritten Patienten, dass der Primärtumor mit einigen Metastasen genetisch eng verwandt war, mit anderen hingegen nicht. Demzufolge hatte der ursprüngliche Tumor nicht nur eine einzige Zelllinie enthalten, die irgendwann zu streuen begann, sondern es hatte mehrere davon gegeben, und sie waren zu unterschiedlichen Zeitpunkten dazu übergegangen, Tochtergeschwulste zu bilden. Mit anderen Worten, das lineare Modell der Tumorevolution passt nicht zu den Beobachtungen. Statt dass ein einzelnes, seltenes Mutationsereignis die Metastasierung in Gang setzt, scheinen Krebszellen mehrfach unabhängig voneinander die Fähigkeit zum Streuen zu erlangen – und dies zum Teil schon in frühen Erkrankungsstadien und im Zuge der gleichen genetischen Veränderungen, die auch das Wachstum des Primärtumors vorantreiben.

Es gelang uns nicht, ein einzelnes Gen zu identifizieren, das für die Metastasierung verantwortlich gemacht werden könnte. Außer solchen Erbanlagen, deren mutierte Formen schon lange als Krebstreiber bekannt sind – etwaKRAS , das in den Primärtumoren praktisch aller Pankreaskarzinompatienten verändert ist –, gab es kein einziges Gen, das in den Metastasen verschiedener Patienten gleichermaßen modifiziert vorgelegen hätte. Vielmehr ließen sich die Mutationen der metastasierenden Zelllinien nicht von denen jener Zellen unterscheiden, die den Primärtumor nie verlassen hatten. Ob eine entartete Zelle Tochtertumoren hervorbringt oder nicht, scheint demnach nicht von spezifischen Mutationen abzuhängen. Andere Faktoren, etwa epigenetische Veränderungen oder auch die jeweilige Mikroumgebung der Zelle, könnten hier den Ausschlag geben.

Vorstellbar wäre etwa, dass einige Zellen des Primärtumors verstärkt in Kontakt mit einem Karzinogen kommen, was epigenetische Veränderungen an ihrem Erbgut verursacht und somit ihre Neigung zum Metastasieren erhöht. Von großer Bedeutung ist dabei jedoch, wo eine Zelle im Tumorgewebe sitzt. Zellen, die sich in der Nähe eines Blutgefäßes oder einer Lymphbahn befinden, dringen mit höherer Wahrscheinlichkeit ins Kreislauf- oder Lymphsystem ein, von wo aus sie sich im Organismus verbreiten können. Solche hingegen, die sich inmitten eines dichten Gewebeverbands befinden, können den Primärtumor nicht verlassen, selbst wenn sie auf Grund ihrer Mutationen dazu prinzipiell in der Lage wären. Ob ein Tumor also streut oder nicht, hat nicht ausschließlich mit seiner Mutationslast zu tun.

Nachdem uns klar geworden war, dass die Zellen eines Primärtumors mehrfach unabhängig voneinander die Fähigkeit erwerben können, zu streuen, fragten wir uns, ab welchem Zeitpunkt während der Tumorentwicklung metastasierende Zelllinien auftreten. Unsere molekularen Stammbäume beantworteten dies nicht: Die Länge ihrer Äste repräsentiert keine Zeitdauer, sondern die Anzahl der Mutationen, in denen sich die jeweiligen Tumorzellen voneinander unterscheiden. Daher griffen wir auf eine weitere Methode der Evolutionsbiologie zurück, das Konstruieren von »Zeitbäumen«, um die Tumorevolution im menschlichen Körper nachzuvollziehen. Anders als bei einem molekularen phylogenetischen Baum entspricht die Astlänge eines Zeitbaums der Dauer, bis sich eine neue Spezies von ihrer Vorläuferart abgespalten hat. Ein solches Diagramm erhält man, wenn man die Merkmale der fraglichen Spezies (etwa ihre Genomsequenzen) miteinander vergleicht und mit zeitlichen Informationen verknüpft, etwa mit Mutationsraten. Evolutionsforscher haben dies unter anderem auf Fossilfunde angewendet und so herausgefunden, dass die »Kambrische Explosion«, das beinahe gleichzeitige erste Auftreten von Vertretern fast aller heutigen Tierstämme, vor rund 550 Millionen Jahren stattfand.

Schnappschüsse der Tumorevolution erlauben es, die Mutationsrate abzuschätzen
Natürlich finden sich im Körper eines Krebspatienten keine Fossilien, anhand derer wir den Verlauf der Tumorevolution zeitlich kalibrieren könnten. Doch wir hatten bei vielen Patienten etwas Besseres hierfür, nämlich Gewebeproben des Primärtumors, die vor der Autopsie entnommen worden waren. Zudem konnten wir auf die Krankenakten zurückgreifen und ihnen die Zeitdaten zu Geburt, Diagnose, Biopsien-Gewinnung, operativer Entfernung des Tumors und zur Autopsie entnehmen. Sie dienten uns als Kalibrierungspunkte: Die Krebserkrankung konnte sich beispielsweise nicht vor dem Geburtsjahr manifestiert haben, musste aber bereits vorliegen, als der Primärtumor diagnostiziert wurde. Gewebeproben genauso wie chirurgisch entnommene Tumoren und Metastasen lieferten uns Schnappschüsse der Tumorevolution, mit deren Hilfe wir die Mutationsrate abschätzen konnten. Zudem nutzten wir publizierte Daten zur typischen Zellteilungsrate in Primärtumoren – ursprünglich erhoben von Radiologen, um die Strahlendosis zu ermitteln, die zur Zerstörung einer Geschwulst erforderlich ist.

Ein Postdoktorand in meiner Gruppe führte all diese Informationen zusammen, um die molekularen phylogenetischen Bäume in zeitliche umzuwandeln. Damit erhielten wir einen ersten Einblick darin, wie die Evolution einer Tumorerkrankung mit dem Alter des jeweiligen Patienten und der Dauer seiner Therapie zusammenhängt. So konnten wir abschätzen, wann die ersten Mutationen auftraten, die entartetes und gesundes Gewebe voneinander schieden. Bei jüngeren Krebspatienten hatten sie sich meist nur wenige Jahre vor der Diagnose ereignet, bei älteren hingegen manchmal schon Jahrzehnte zuvor. Was uns noch mehr überraschte: Bei neun von zehn Patienten hatte sich am Tag der Diagnose bereits mindestens eine metastasierende Zelllinie abgespalten. Häufig lag deren Ursprung sogar näher am Entstehungszeitpunkt des Primärtumors als am Sterbedatum des Patienten.

Wir hatten gehofft, Mutationen zu finden, die eine zentrale Rolle bei der Metastasierung spielen und brauchbare Ziele für Arzneistoffe abgeben könnten. Da jedoch die streuenden Zelllinien keine erkennbaren genetischen Besonderheiten aufwiesen, wandten wir uns der Evolution des Primärtumors zu. Insbesondere fragten wir uns, ob Mutationen in Zellen, die dem Stamm des phylogenetischen Baums nahestehen, die Funktion von Genen verändern, die für die Tumorentwicklung erwiesenermaßen wichtig sind.

Dies traf tatsächlich zu. Zum Beispiel erwies sich das gut untersuchte TumorsuppressorgenTp53 , dessen Produkt die Zellteilung hemmt, bei vielen Patienten schon während der frühen Tumorevolution als verändert. Gleiches galt für das Proto-OnkogenKRAS (Proto-Onkogene werden durch Mutation zu Onkogenen, die die Zellteilung fördern). So trugen beinahe alle Pankreaskarzinompatienten in ihren entarteten Zellen eine frühe Mutation an Position 12 desKRAS -Gens.

Die Häufigkeit, mit der solche Veränderungen an Schlüsselgenen schon in einem zeitigen Stadium der Tumorevolution auftreten, legt nahe, dass sie maßgeblich wichtig sind sowohl für die Entstehung von Primärtumoren als auch von Metastasen. Wir vermuten daher: Wenn sich Mutationen ansammeln, welche die Tumorbildung vorantreiben, steigt auch die Wahrscheinlichkeit der Metastasenbildung – denn je größer die Zahl der Krebszellen, desto höher das Risiko, dass einige von ihnen sich an einem Ort im Gewebe finden und beziehungsweise eine epigenetische Veränderung erfahren, die eine Absiedelung ermöglichen.

Weitere Studien müssen klären, wie Modifikationen dieser Schlüsselgene den Fortschritt der Erkrankung beeinflussen. Doch schon jetzt ist klar, dass wir den frühen Treibermutationen besonders große Aufmerksamkeit schenken sollten. Medikamente, die an ihnen angreifen, könnten die Krebstherapie verbessern – und zwar sowohl während der frühen als auch späten Krankheitsstadien.

Aktuellen klinischen Studien zufolge lässt sich das körpereigene Abwehrsystem dahingehend ertüchtigen, dass es Tumorzellen gezielt zerstört. Dies geschieht bei so genannten Krebsimmuntherapien. Mediziner stehen hier allerdings manchmal vor dem Problem, dass die entarteten Zellen mit der Zeit unempfindlich gegenüber der Behandlung werden. Vermitteln spezifische Mutationen diese Resistenzbildung – oder ist sie eher eine Folge der Mikroumgebung und anderer Faktoren, wie es bei der Metastasierung der Fall zu sein scheint? Wir wissen es noch nicht, aber unsere Stammbäume könnten helfen, Antworten zu finden. Sie zeigen nämlich, dass einige weniger gut untersuchte Gene, denen eine Krebs fördernde Wirkung zugesprochen wird, in späteren Stadien der Tumorevolution mutieren. Veränderungen dieser Erbanlagen erfolgen also, bildlich gesprochen, in den Ästen des Krebsstammbaums und sind mithin auch nur in einigen Metastasen beziehungsweise Regionen des Primärtumors präsent. Arzneistoffe, die sich gegen solche Mutationen richten, töten dementsprechend nicht den ganzen Krebsstammbaum ab, sondern nur einige Triebe, während die anderen weiterwuchern.

Zielt ein Wirkstoff andererseits auf eine Mutation, die sich während der frühen Tumorevolution ereignet und somit in beinahe allen entarteten Zellen vorliegt, könnte es zur Resistenzbildung kommen, wenn Zellen mit spezifischen neuen Mutationen entstehen. Tatsächlich haben die Pathologin Katerina Politi und ihre Kollegen von der Yale School of Medicine entdeckt, dass vergleichsweise späte Veränderungen desEGFR -Gens eine wesentliche Rolle für die Resistenzbildung gegen Krebsmedikamente spielen.EGFR , das einen Rezeptor des epidermalen Wachstumsfaktors kodiert, treibt in mutierter Form das Tumorwachstum voran, vor allem bei Lungenkrebs. Mit den Methoden der Evolutionsbiologie möchten wir verstehen, weshalb und wie sich solche Resistenzen während der Therapie ausbilden. Wir berechnen dazu Tumorstammbäume der Patienten und suchen darin nach Mutationsereignissen, die behandlungsunempfindliches Gewebe entstehen lassen. Vorläufige Auswertungen bestätigen, dass es von der Art der medizinischen Behandlung abhängt, welche Arzneistoffresistenz ein Tumor ausprägt.

Das Tumorleiden jedes einzelnen Patienten ist ein einzigartiger Fall
Die Zahl zielgerichteter Medikamente, die jeweils bestimmte Genmutationen angreifen, nimmt ständig zu. Auch können Mediziner die Chemo-, Strahlen- und Krebsimmuntherapie immer ausgetüftelter und wirksamer miteinander kombinieren. Onkologen behandeln die verschiedenen Krebsarten längst nicht mehr als einheitlich definierte Krankheitsbilder. Vielmehr begreifen sie das Tumorleiden jedes einzelnen Patienten als eigenständigen Fall. Die Untersuchung individueller Patientengenome wird sich künftig enorm auf die Krebsmedizin auswirken und ist überaus wichtig für eine personalisierte Medizin, wie sie vielen Ärzten, Patienten und Angehörigen vorschwebt. Um die neuen Diagnosemethoden sinnvoll einsetzen zu können, müssen Onkologen wie Evolutionsbiologen vorgehen. Sie müssen erfassen, wie sehr die entarteten Zellen eines Patienten genetisch variieren, und gestützt darauf angepasste Strategien entwickeln, um die Wurzel, den Stamm und die Äste der Krebserkrankung zu vernichten.

QUELLEN

Hong, W. S., Shpak, M., Townsend, J. P.: Inferring the Origin of Metastases from Cancer Phylogenies. In: Cancer Research 75, S. 4021–4025, 2015

Turajlic, S., Swanton, C.: Metastasis as an Evolutionary Process. In: Science 352, S. 169–175, 2016

Zhao, Z. M.et al.: Early and Multiple Origins of Metastatic Lineages within Primary Tumors. In: PNAS USA 113, S. 2140–2145, 2016

AUF EINEN BLICK: PATHOLOGISCHE VERWANDTSCHAFT

1 Gestützt auf Gensequenzen können Forscher so genannte Tumorstammbäume erstellen. Diese zeigen, wie aus dem ursprünglichen Tumor Tochtergeschwulste (Metastasen) hervorgehen.

2 Frühe Mutationen in Schlüsselgenen scheinen sowohl für die Entstehung des Primärtumors als auch seiner Metastasen verantwortlich zu sein.

3 Therapien, die an solchen Schlüsselgenen ansetzen, könnten sich als sehr effektiv erweisen. Zudem hoffen Mediziner, mit evolutionären Strategien das Problem arzneimittelresistenter Tumoren in den Griff zu bekommen.

Zwei Modelle der Tumorevolution

Was eine Krebserkrankung lebensbedrohlich macht, ist meist nicht so sehr das lokale Wachstum des Primärtumors, sondern der Umstand, dass er in andere Organe streut. Dabei lösen sich Krebszellen aus dem Gewebe des Primärtumors, wandern durch den Organismus, siedeln sich in zuvor gesunden Geweben an und bilden dort Tochtergeschwulste. Das lineare Modell der Tumorevolution hat Onkologen lange Zeit nach Mutationen suchen lassen, die für die Metastasierung verantwortlich seien und daher als Angriffsziele für Therapien dienen könnten. Wie phylogenetische Bäume zeigen, passt das lineare Modell jedoch nicht zu den Gensequenzen der Krebszellen. Statt dass eine oder mehrere bestimmte Mutationen die Metastasenbildung auslösen, entstehen innerhalb des Primärtumors immer wieder neue Zelllinien, die streuen – manche früher, andere später. Diese Linien sind genetisch mitunter sehr verschieden, was darauf hindeutet, dass die Absiedelung von Tochtergeschwulsten keine spezifischen Genveränderungen voraussetzt. Effektive Krebstherapien sollten deshalb an jenen (mutierten) Genen angreifen, welche die Tumorentwicklung an sich vorantreiben.

Das lineare Modell

Jahrzehntelang waren Krebsforscher davon überzeugt, dass die Entstehung eines Tumors auf einer bestimmten Abfolge von Mutationen beruht. Erst nachdem sie diese genetischen Veränderungen erfahren hätten, so die Vorstellung, würden einige Zellen des ursprünglichen Tumors eine oder mehrere weitere Mutationen erwerben, die es ihnen ermöglichen, Metastasen zu bilden. Wuchert beispielsweise eine Geschwulst im Gebärmutterhals, könnte eine einzelne zusätzliche Mutation A einige ihrer Zellen metastasieren lassen und es dem Tumor somit erlauben, in Leber, Niere und Eierstöcke zu streuen. Diesem so genannten linearen Modell zufolge müssten alle Metastasen aus einer einzelnen Zelllinie des Primärtumors hervorgehen B.

Das verzweigte Modell

Phylogenetische Bäume von Krebszellen zeigen, dass mehrere verschiedene Zelllinien des Primärtumors C in andere Organe streuen. Aus diesem Grund sind einige Metastasen dem Primärtumor genetisch ähnlicher als anderen Tochtertumoren. Daraus folgt: Krebstherapien sollten nicht so sehr auf späte Mutationen abzielen, von denen man vermutete, sie würden die Metastasierung auslösen. Bessere Erfolge könnten sich mit Arzneistoffen einstellen, die an Schlüsselgenen angreifen, deren mutierte Formen sowohl die Entwicklung des Primärtumors als auch seiner Tochtergeschwulste vorantreiben.


MATTHEW TWOMBLY / SCIENTIFIC AMERICAN APRIL 2018; BEARBEITUNG: SPEKTRUM DER WISSENSCHAFT