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Partydroge als Lebensretter


Gehirn & Geist - epaper ⋅ Ausgabe 10/2018 vom 07.09.2018

DEPRESSION Das Narkosemittel Ketamin dämpft Depressionen extrem schnell. Damit könnte es die Basis für das erste Medikament liefern, das akute Suizidgedanken vertreibt.


In der Psychiatrie gilt der Arzneistoff Ketamin als eine der größten Entdeckungen der vergangenen 50 Jahre – dank seines einzigartig schnellen antidepressiven Effekts. Er lindert die Symptome teils schon binnen 30 Minuten, anders als die bekannten Antidepressiva, die erst nach Wochen oder Monaten anschlagen. Und er wirkt sogar bei jenem Drittel der Patienten, die nicht auf die üblichen Therapieverfahren ansprechen.

Obwohl viele Theorien ...

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Bildquelle: Gehirn & Geist, Ausgabe 10/2018

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... in Umlauf sind, weiß man bislang nicht genau, wie Ketamin eine Depression bekämpft. Neue Forschungen enthüllten jetzt aber einen Mechanismus, der die antidepressiven Eigenschaften zumindest teilweise erklären könnte. Zwei kürzlich in »Nature« veröffentlichte Studien entdeckten ein besonderes Muster neuronaler Aktivität in einer Hirnregion mit dem Namen »laterale Habenula« (LHb, siehe »Die Habenula«, S. 80 unten). Bei Ratten, die zu depressivem Verhalten neigen, blockierte Ketamin diese Aktivität.

UNSER AUTOR

Simon J. Makin ist ein britischer Wissenschaftsautor und Journalist. Er promovierte über Computermodelle der auditiven Wahrnehmung und forschte mehrere Jahre am Psychologischen Institut der University of Reading in England.

»Wir eröffnen damit eine neue Perspektive auf die Wirkung der Droge«, sagt die Neurowissenschaftlerin Hailan Hu von der Zhejiang-Universität in China, die mit ihrer Arbeitsgruppe die beiden Studien durchführte. Wenn sich ihre Annahmen bestätigen, hat das Team einen wichtigen neuen Ansatzpunkt im Kampf gegen Depressionen gefunden, der laut WHO häufigsten Ursache von Erwerbsunfähigkeit.

Die laterale Habenula ist eine kleine, zentral gelegene Hirnregion, die unerwartete, unerfreuliche Ereignisse verarbeitet. Etwa wenn ein Tier gelernt hat, dass am Ende eines Labyrinths Futter wartet, es dort aber keines vorfindet: Dann wird die laterale Habenula aktiv und meldet die Kluft zwischen Erwartung und Realität. Das verschafft ihr die Hauptrolle in einer Art »Enttäuschungsnetzwerk«. Ist sie überaktiv, kann sie positive Gefühle unterdrücken, die normalerweise aus angenehmen Tätigkeiten erwachsen. Dieses Symptom wird auch Anhedonie genannt und kann sich zu andauernder Apathie und Hilflosigkeit entwickeln.

Nach Einnahme des Narkosemittels Ketamin kann sich die Stimmung plötzlich drehen.


SDOMINICK / GETTY IMAGES / ISTOCK (SYMBOLBILD MIT FOTOMODELL

Auf einen Blick: Feuer löschen in der Habenula

1 Eine kleine, zentral gelegene Hirnregion, die laterale Habenula, verhält sich wie der böse Zwilling des Belohnungszentrums: Sie reagiert auf unerwartete, unerfreuliche Ereignisse. Ist sie überaktiv, bereiten angenehme Tätigkeiten keine Freude mehr.

2 Bei Ratten mit depressionsähnlichen Symptomen beobachteten Forscher in der lateralen Habenula ein spezifisches neuronales Aktivitätsmuster aus sehr schnellen Feuersalven. Werden diese künstlich ausgelöst, verhalten sich die Tiere vermehrt depressiv.

3 Blockiert man mittels Ketamin-gabe die Glutamatrezeptoren in der lateralen Habenula, verstummen deren Salven innerhalb von Minuten. Das lindert depressive Symptome und eröffnet Wege für künftige Therapien beim Menschen.

Bereits ältere Untersuchungen an Tieren legten nahe, dass eine hyperaktive laterale Habenula zu Depressionen beiträgt. Aber die Details blieben bisher noch im Dunkeln. Die eine der beiden neuen Studien identifizierte jetzt ein spezifisches Aktivitätsmuster aus besonders schnellen Salven in der lateralen Habenula von Ratten, die depressives Verhalten zeigen. Eine übliche neuronale Aktivität in dieser Region, bei der Neurone in bestimmten Abständen feuern, schien dagegen nicht mit depressiven Symptomen in Verbindung zu stehen. Womöglich hängen also speziell die Feuersalven und weniger eine verstärkte Habenulaaktivität an sich mit Depressionen zusammen.

Wie das Feuern eines Maschinengewehrs

Warum genau diese Salven so wichtig sind, ist noch unklar. Aber die Forscher vermuten, dass sie die Kommunikation mit anderen Hirnregionen verbessern. »Es ist wie das Feuern eines Maschinengewehrs im Vergleich zu einem einzelnen Schuss. Es trägt Informationen effizienter in tiefer liegende Hirnareale«, erläutert Hailan Hu. Mit Hilfe der Optogenetik, einer Technik, die Neurone über Licht aktiviert, animierte ihr Team LHb-Neurone zum Abfeuern solcher Salven. Dies förderte depressives Verhalten, was darauf hindeutet, dass die Salven tatsächlich Depressionen verursachen und nicht nur ein Nebeneffekt sind.

Die Arbeitsgruppe wurde auf Ketamin aufmerksam, nachdem Ratten eine Substanz gespritzt bekamen, die NMDA-Rezeptoren (spezielle Glutamatrezeptoren) in der LHb blockierte und dabei stark antidepressiv wirkte. Die Rezeptoren reagieren auf Glutamat und lassen daraufhin Kalzium in die Zellen strömen, woraufhin diese feuern. Ketamin blockiert ebenfalls NMDA-Rezeptoren, weshalb das Team den Versuch mit Ketamin wiederholte und so erneut innerhalb einer Stunde depressive Symptome bei den Ratten linderte.

»Der Einsatz von Ketamin in nur einer Hirnregion reicht schon aus, um eine schnelle antidepressive Wirkung hervorzurufen«, sagt Hu. Untersuchungen an Hirngewebeproben ergaben: Während Ketamin die Salven nach einigen Minuten verstummen ließ, hatte Fluoxetin, in den USA bekannt unter dem Handelsnamen Prozac, in diesem Zeitraum keinen solchen Effekt.

Die andere Studie suchte nach den Ursachen der Salven. Die Forscher fanden bei depressiven Ratten größere Mengen des Proteins Kir4.1 in so genannten Astrozyten, sternförmigen Gliazellen, welche die Nervenzellen unterstützen und deren Aktivität beeinflussen. Das Protein kurbelt die Feuersalven in den LHb-Neuronen an. Ist seine Konzentration hoch, nehmen auch depressionsähnliche Verhaltensweisen zu; umgekehrt reduzieren sie sich, wenn man das Protein blockiert. Die Studien geben zwar keinen Aufschluss darüber, wie genau die Feuersalven zu Depressionen beitragen. Doch die Autoren haben eine Hypothese. Die LHb ist mit Teilen des emotionsverarbeitenden limbischen Systems sowie mit Belohnungszentren verbunden, in denen körpereigene Botenstoffe wie Dopamin und Serotonin Stimmung und Wohlgefühl beeinflussen. Die LHb hemmt die Aktivität in diesen Regionen, weshalb die Feuersalven jene Systeme blockieren könnten, die bei angenehmen Tätigkeiten gewöhnlich ein Gefühl der Belohnung vermitteln.

Ketamin durch die Nase

In der Depressionstherapie wird Ketamin bislang unter ärztlicher Aufsicht intravenös verabreicht. Esketamin, eine chemische Variante des Wirkstoffs, können Patienten jedoch über die Nase inhalieren. Auf diesem Weg linderte es die Symptome von Menschen mit schweren Depressionen, die auf zwei gängige Medikamente nicht ansprachen, berichteten Forscher um Ella Daly vom US-Pharmaunternehmen Janssen 2018. Zudem wirke das neue Nasenspray noch stärker.

JAMA Psychiatry 75, S. 139–148, 2018

Die Habenula

Beim Menschen ist diese Hirnregion etwa erbsengroß. Die beiden Habenulae (lateinisch: Riemchen, Zügelchen) liegen im Zwischenhirn über dem Thalamus und verbinden ihn mit der Epiphyse (Zirbeldrüse). Die dünnen Stränge, auch Epiphysenstile genannt, bestehen aus einem mittig gelegenen (medialen) und einem seitlichen (lateralen) Teil. Letzterer (die laterale Habenula) hat Verbindungen zum Belohnungssystem und soll an emotionalen Prozessen wie Stressreaktionen, aber auch an zirkadianen Rhythmen beteiligt sein. Außerdem regt er sich verstärkt bei frustrierenden Erlebnissen. Bei Depressionen hat sich auch eine tiefe Hirnstimulation der lateralen Habenula als wirksam erwiesen.

YOUSUN KOH

GEHIRN&GEIST

Ketamin
ist eine Kohlenwasserstoffverbindung, die in zwei Formen auftritt: R- und S-Ketamin. Letztere (siehe Bild) ist die pharmakologisch wirksamere Variante. Erstmals wurde die Substanz 1962 synthetisiert. Auf Grund seiner psychotropen Effekte wie etwa Halluzinationen ist Ketamin in Deutschland verschreibungspflichtig, unterliegt allerdings nicht dem Betäubungsmittelgesetz.

Angriffspunkte für die Therapie

»Unsere Ergebnisse bieten ein einfaches Modell, wie Ketamin zur Enthemmung des Belohnungszentrums führen und Depressionen schnell lindern kann«, sagt Hu. Nun sucht sie nach entsprechenden Angriffspunkten für Therapien, darunter das Protein Kir4.1 sowie spezielle Kalziumkanäle (t-type voltage-sensitive calcium channels, t-VSCCs); ein weiteres Ziel, das sich aus den beobachteten Feuersalven ableiten lässt. Das Team will testen, ob Drogen, die t-VSCCs blockieren, ebenfalls antidepressiv wirken.

Dass es wirklich so einfach ist, glauben allerdings nicht alle Wissenschaftler, die auf dem Gebiet forschen. »In unserer Untersuchung war die Habenula bei depressiven Patienten vermindert aktiv, was mit den genannten Daten nicht übereinstimmt«, berichtet der Neurowissenschaftler Jonathan Roiser vom University College London.

Doch wenn sich diese Diskrepanzen auflösen ließen, wäre die Erforschung der LHb ein viel versprechender Weg zu neuen Ansätzen in der Depressionstherapie. »Es ist faszinierend, dass Ketamin die habenulare Hyperaktivität dämpft«, sagt der Psychiater Matthew Klein von der University of California in San Diego. »Weitere Studien werden zeigen, ob der schnelle antidepressive Mechanismus auch beim Menschen greift.«

Die neuen Erkenntnisse haben eine Reihe therapeutischer Implikationen. Zu verstehen, wie Ketamin so rasch wirken kann, könnte einen tieferen Einblick in die Mechanismen von Depressionen vermitteln. Und es könnte helfen, eine neue Generation von ketaminbasierten Therapien zu entwickeln, die weniger Nebenwirkungen haben als die Droge selbst, etwa Dissoziationen oder Blasenprobleme. Viele Pharmaunternehmen verfolgen dieses Ziel, und zu wissen, wie genau Ketamin die gewünschten Effekte erzielt, würde ihrer Arbeit zugutekommen.

Klinische Studien untersuchen derzeit, wie Ketamin langfristig wirkt, wie sicher es ist und welche Dosis am besten hilft. Noch erhalten Patienten Ketamin in Krankenhäusern per Infusion, was die Behandlung erschwert. »Es wäre großartig, wenn wir die schnelle Wirkung auch mit einer oralen Gabe erreichen könnten «, sagt Klein. »Der spannendste Vorteil von Ketamin läge in der Behandlung von Suizidgedanken, weil wir dafür im Moment keine schnell wirkenden Mittel haben. Das könnte Leben retten.«

QUELLEN

Cui, Y. et al.: Astroglial Kir4.1 in the Lateral Habenula Drives Neuronal Bursts in Depression.In: Nature 554, S. 323–327, 2018

Yang, Y. et al.: Ketamine Blocks Bursting in the Lateral Habenula to Rapidly Relieve Depression.In: Nature 554, S. 317–322, 2018

Weitere Quellen im Internet: www.spektrum.de/artikel/1583142

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