Bereits Kunde? Jetzt einloggen.
Lesezeit ca. 17 Min.

TUMORMEDIZIN: KREBS BEKÄMPFEN MIT DEM EIGENEN IMMUNSYSTEM


Spektrum der Wissenschaft Spezial Biologie, Medizin, Hirnforschung - epaper ⋅ Ausgabe 3/2019 vom 26.07.2019

Immuntherapien gegen Krebs stehen noch ziemlich am Anfang, liefern aber bereits einzelne verblüffende Ergebnisse. Den behandelnden Ärzten fordern sie vor allem eines ab: Fingerspitzengefühl.


Artikelbild für den Artikel "TUMORMEDIZIN: KREBS BEKÄMPFEN MIT DEM EIGENEN IMMUNSYSTEM" aus der Ausgabe 3/2019 von Spektrum der Wissenschaft Spezial Biologie, Medizin, Hirnforschung. Dieses epaper sofort kaufen oder online lesen mit der Zeitschriften-Flatrate United Kiosk NEWS.

Bildquelle: Spektrum der Wissenschaft Spezial Biologie, Medizin, Hirnforschung, Ausgabe 3/2019

Drei T-Lymphozyten (grünblau) attackieren eine Krebszelle (rot).


STEVE GSCHMEISSNER / SCIENCE PHOTO LIBRARY; BEARBEITUNG: SPEKTRUM DER WISSENSCHAFT

Karen Weintraub ist Wissenschaftsjournalistin und schreibt regelmäßig unter anderem für »New York Times«, »USA Today« und »Scientific American«.

Hätte Michelle Boyer ihre Krebsdiagnose drei Jahre früher erhalten, wäre sie heute wahrscheinlich tot. Sie litt an ...

Weiterlesen
epaper-Einzelheft 5,99€
Bereits gekauft?Anmelden & Lesen
Leseprobe: Abdruck mit freundlicher Genehmigung von Spektrum der Wissenschaft Spezial Biologie, Medizin, Hirnforschung. Alle Rechte vorbehalten.

Mehr aus dieser Ausgabe

Titelbild der Ausgabe 3/2019 von GENTHERAPIE: AUFTRAGSKILLER GEGEN KREBSZELLEN. Zeitschriften als Abo oder epaper bei United Kiosk online kaufen.
GENTHERAPIE: AUFTRAGSKILLER GEGEN KREBSZELLEN
Titelbild der Ausgabe 3/2019 von KREBS: HILFREICHE MIKROBEN. Zeitschriften als Abo oder epaper bei United Kiosk online kaufen.
KREBS: HILFREICHE MIKROBEN
Titelbild der Ausgabe 3/2019 von HIV: DIE ACHILLESFERSE DES AIDSVIRUS. Zeitschriften als Abo oder epaper bei United Kiosk online kaufen.
HIV: DIE ACHILLESFERSE DES AIDSVIRUS
Titelbild der Ausgabe 3/2019 von ZUCKERKRANKHEIT: IMPFEN GEGEN DIABETES. Zeitschriften als Abo oder epaper bei United Kiosk online kaufen.
ZUCKERKRANKHEIT: IMPFEN GEGEN DIABETES
Titelbild der Ausgabe 3/2019 von ZÖLIAKIE: FATALE DARMSTÖRUNG. Zeitschriften als Abo oder epaper bei United Kiosk online kaufen.
ZÖLIAKIE: FATALE DARMSTÖRUNG
Titelbild der Ausgabe 3/2019 von MULTIPLE SKLEROSE: »WIR SIND ALLE INFIZIERT«. Zeitschriften als Abo oder epaper bei United Kiosk online kaufen.
MULTIPLE SKLEROSE: »WIR SIND ALLE INFIZIERT«
Vorheriger Artikel
EDITORIAL: ALLZEIT ABWEHRBEREIT
aus dieser Ausgabe
Nächster Artikel GENTHERAPIE: AUFTRAGSKILLER GEGEN KREBSZELLEN
aus dieser Ausgabe

... fortgeschrittenem und aggressivem Hautkrebs, genauer am malignen Melanom, einem bösartigen Tumor der Pigmentzellen. Der Krebs hatte bereits von einem Leberfleck auf ihrem Rücken in ihre Lunge gestreut. Boyer war sich ihrer schlechten Prognose nur allzu bewusst. Und so willigte sie ab Mai 2013 in eine Reihe revolutionärer Therapien ein, von denen manche erst seit 2011 verfügbar gewesen waren. Die Behandlungen brachten ihr Immunsystem dazu, die Tumoren zu erkennen und anzugreifen. Das hatte zahlreiche Nebenwirkungen, doch es wendete den fast sicheren Tod ab. Und Boyer kann sogar hoffen, dass es den Ärzten irgendwann gelingen wird, ihre Krankheit ganz zurückzudrängen.

Die 62-jährige Karen Koehler hat den Immuntherapie- Jackpot vielleicht schon gewonnen – im ersten Anlauf. Anfang 2015 erhielt sie eine einzelne Infusion ihrer eigenen Immunzellen, die zuvor entnommen und gentechnisch verändert worden waren, um ihre Leukämie zu bekämpfen. Nach dieser Behandlung, die ein paar Stunden dauerte, landete sie zunächst für mehrere Tage auf der Intensivstation, da ihr Immunsystem massiv überreagierte. Anschließend musste sie mehrere Wochen im Krankenhaus verbringen, bis sich ihr Zustand normalisiert hatte. Doch binnen eines Monats nach der Behandlung waren sämtliche Spuren der Krebserkrankung aus ihrem Körper verschwunden.

Boyer und Koehler sind zwei von tausenden Patienten, die sich in den zurückliegenden Jahren verschiedenen Arten der Krebsimmuntherapie unterzogen haben. Ihre Schicksale verdeutlichen sowohl die Verheißungen als auch die Herausforderungen dieses neuen Ansatzes zur Tumorbekämpfung: Statt den Körper von außen mit giftigen Chemikalien oder Strahlenbehandlungen zu malträtieren, um Krebszellen abzutöten, aktiviert man Bestandteile seiner Immunabwehr, damit diese den Job von innen heraus erledigen. Die bisherigen Ergebnisse sind ermutigend und machen Immuntherapien zu einer weiteren tragenden Säule der Krebsmedizin – neben operativen Eingriffen, Bestrahlungen und Chemotherapien.

In klinischen Versuchen mit Erwachsenen und Kindern, die an einer extrem aggressiven Form von Leukämie litten und eine innovative Immuntherapie erhielten, trat bei 90 Prozent von ihnen eine komplette Remission (Rückbildung) der Krankheitssymptome auf: Der Krebs war in ihrem Organismus nicht mehr nachweisbar. Bei einigen wird die Krankheit wohl zurückkehren, aber viele scheinen auf dauerhafte Heilung hoffen zu dürfen. Mehr als jeder zweite Patient mit fortgeschrittenem Melanom, der sich einer Immuntherapie unterzieht, kann heute anschließend mit einer Lebenserwartung rechnen, die sich in Jahren statt Monaten bemisst. Die Immuntherapie, betont Gary Gilliland, Präsident und Direktor des Fred Hutchinson Cancer Research Center in Seattle, stelle einen »wahrhaftigen Paradigmenwechsel in der Krebsbekämpfung« dar.

Zugegeben: Der Zeitpunkt für solche Aussagen ist noch recht früh. Selbst wenn die Überlebenszeit nach einer Krebsdiagnose auf mehrere Jahre anwächst, bedeutet das immer noch, dass die Patienten der Krankheit letztlich erliegen werden. Deshalb arbeiten die Forscher kontinuierlich weiter daran, Blockaden im Immunsystem zu lösen und die Immunantwort zu verstärken – unter anderem mit Impfstoffen, Viren, gentechnisch veränderten Zellen und Arzneistoffen (siehe »Drei Immunstrategien für die Behandlung von Krebs«, S. 12/13). Sie gehen mehr und mehr auch dazu über, verschiedene therapeutische Ansätze zu kombinieren, um mehr Patienten zu helfen, und das mit möglichst wenigen Nebenwirkungen. Aber mittlerweile ist unzweifelhaft erwiesen, dass sich dem Krebs mit Hilfe der Körperabwehr Paroli bieten lässt – zumindest eine Zeit lang.

Der Traum, Tumorerkrankungen mit dem Immunsystem selbst zu bekämpfen, ist mindestens 125 Jahre alt. Damals injizierte der New Yorker Arzt William Coley manchen seiner Krebspatienten Bakterien, um so ihre natürlichen Selbstheilungskräfte zu stimulieren (sieheSpektrum Juli 2014, S. 30). Einige Mediziner übernahmen seinen Ansatz zunächst, aber nach Coleys Tod 1936 geriet er allmählich aus dem Blick, da Fortschritte in der Chemotherapie und später Hormonsowie Antikörperbehandlungen konsistentere Ergebnisse an einer größeren Zahl von Patienten lieferten.

Das Konzept hat allerdings nie seinen Reiz verloren. Heute sitzen seine Unterstützer unter anderem im Cancer Research Institute in New York, 1953 als Non-Profit-Organisation von Coleys Tochter Helen gegründet. In den zurückliegenden Jahrzehnten hat die Molekularbiologie das Verständnis des Immunsystems wesentlich vertieft, und dies wiederum führte dazu, dass Mediziner ihr Arsenal an immunologischen Waffen immer weiter aufstocken konnten.

Zu den meistversprechenden Zielen der Krebsimmuntherapie gehören Krebsarten des Blut bildenden und des lymphatischen Systems: Leukämien und Lymphome. Diese Krankheiten entstehen, wenn Stammzellen, die normalerweise rote und weiße Blutkörperchen hervorbringen, mutieren und sich unkontrolliert zu teilen beginnen. Ihre entarteten Tochterzellen verdrängen dann nach und nach die gesunden Zellen und berauben den Körper lebenswichtiger Funktionen. Viele dieser so genannten hämatologischen Tumoren manifestieren sich, wenn Störungen bei B-Lymphozyten auftreten, die zu den weißen Blutkörperchen gehören. Normalerweise stellen B-Lymphozyten Antikörper gegen Bakterien und Viren her; gemeinsam mit T-Lymphozyten helfen sie zudem, verschiedene andere Immunreaktionen zu koordinieren. Im entarteten Zustand jedoch zerstören sie den Körper von innen heraus.

Medizinische Lenkwaffe markiert Zellen als Ziele für die Immunabwehr

Ende des 20. Jahrhunderts entwickelten Wissenschaftler das biologische Äquivalent eines Lenkflugkörpers – einen Antikörper namens Rituximab, der an das Protein CD20 bindet. Dieses findet sich vor allem auf der Oberfläche reifer B-Lymphozyten. Rituximab provoziert T-Lymphozyten zu einem ungewöhnlichen Verhalten: Er bringt sie dazu, reife CD20-präsentierende B-Zellen anzugreifen und zu zerstören. Das macht ihn zu einem geeigneten Arzneistoff, um etwa bösartige Erkrankungen des lymphatischen Systems zu behandeln – vorausgesetzt, die Krebszellen besitzen das Oberflächenmolekül CD20.

CD20 ist kein krebsspezifisches Molekül. Deshalb tötet eine Rituximab-Behandlung sowohl gesunde als auch entartete B-Zellen ab. Es hat sich jedoch herausgestellt, dass die meisten Menschen ohne B-Zellen leben können – für T-Lymphozyten gilt das nicht, wie die Millionen Aidstoten belegen, die dem T-Zell-infizierenden HI-Virus erlagen und erliegen. Sobald die Wirkung der Rituximab-Therapie nachlässt, beginnt der Körper in der Regel damit, seinen B-Zell-Vorrat wieder aus Stammzellen im Knochenmark aufzufüllen. Klinische Studien in den 1990er Jahren haben gezeigt, dass die Kombination aus Chemotherapie und Rituximab-Behandlung besonders gut gegen B-Zell-basierte Krebsarten wirkt.

Karen Koehlers Leukämie hatte ihre Ursache in mutierten B-Zellen, doch Rituximab verursachte bei ihr schwere Nebenwirkungen und zeigte kaum therapeutischen Nutzen, so dass Koehler die Behandlung abbrach. Überdies deuteten Tests darauf hin, dass ihr Krebs nicht auf eine Standard-Chemotherapie ansprechen würde. Da sich ihr Zustand rapide verschlechterte, schlugen die Ärzte ihr eine experimentelle Immuntherapie vor, die speziell auf ihre Krankheit zugeschnitten sein sollte. Koehler erklärte sich einverstanden.

Die innovative Behandlung zielte zwar ebenfalls darauf ab, Koehlers B-Zellen zu zerstören, aber mit zwei wesentlichen Unterschieden zur Rituximab-Therapie. Sie richtete sich nicht gegen CD20, sondern gegen CD19, ein anderes Protein auf B-Zellen. Und statt einen fremden Antikörper zuzugeben, der dieses Protein als Ziel für die T-Lymphozyten markiert, gingen die Mediziner direkter vor. Sie entnahmen Koehler einige T-Zellen, veränderten sie gentechnisch dahingehend, dass sie CD19 von selbst angreifen, und gaben die Zellen der Patientin zurück.

Solche modifizierten »Turbo-T-Zellen« bezeichnen Forscher als chimäre Antigen-Rezeptor-T-Zellen oder kurz CAR-T-Zellen. Der Begriff chimär bezieht sich darauf, dass diese Zellen bestimmte Eigenschaften von T- und B-Zellen vereinen und damit gewissermaßen Mischwesen sind. Noch ist die CAR-T-Therapie im Versuchsstadium, doch sie gehört zu den Hoffnungsträgern in der Krebstherapie. Allerdings musste im Juli 2016 eine einschlägige Untersuchung gestoppt werden: In der amerikanischen ROCKET-Studie kam es unter den behandelten B-Zell-Leukämiepatienten zu drei Todesfällen. Wenig später hieß es seitens des durchführenden Biotech-Unternehmens, die Todesursache seien nicht die modifizierten Immunzellen gewesen, sondern die zusätzliche Gabe eines Chemotherapeutikums.

2013 wurde bei Michelle Boyer fortgeschrittener, metastasierter Hautkrebs diagnostiziert. Nach sechs Immuntherapiezyklen ist sie zwar nicht geheilt, lebt aber jetzt schon länger, als es ihre Ärzte ursprünglich für möglich gehalten hatten.


ANNIE MARIE MUSSELMAN

Die CAR-T-Zellen, die gegen CD19 gerichtet waren, vermehrten sich im Körper von Karen Koehler so rasch, dass ihre einmalige Infusion am 10. Februar 2015 sämtliche B-Zellen ausschaltete. Im Unterschied zu anderen Patienten war Koehlers Organismus anschließend jedoch nicht mehr in der Lage, gesunde B-Zellen herzustellen. Glücklicherweise lässt sich das kompensieren: Um Koehler vor Infektionen zu schützen, erhält sie jeden Monat eine mehrstündige Infusion künstlich hergestellter Antikörper, so genannter Gammaglobuline, die vor allem gegen Viren und Bakterien wirken. Diese Infusionen sind Zeit raubend und unangenehm, aber verglichen mit einer Chemotherapie das kleinere Übel.

Allerdings können die direkten Nebenwirkungen der CAR-T-Zelltherapie schlimmer sein als die einer Chemotherapie. Bei Koehler führte die Behandlung zu einem so genannten Zytokinsturm, einer massiven Überreaktion des Immunsystems. Sie tritt auf, wenn viel mehr T-Zellen gleichzeitig aktiviert werden als üblich und der Körper von biochemischen Signalstoffen, den Zytokinen, regelrecht überflutet wird. Das kann eine lebensbedrohliche Situation herbeiführen, in der die Immunzellen gesundes Gewebe zu attackieren beginnen und ein Multiorganversagen auslösen.

Karen Koehler litt an schwer behandelbarer Leukämie. Der Krebs bildete sich vollständig zurück, nachdem sie eine Infusion ihrer eigenen Immunzellen erhalten hatte, die gentechnisch verändert worden waren.


AMY ECKERT

Bei Koehler äußerte sich der Zytokinsturm schnell und heftig. Binnen einer Stunde nach der CAR-T-Zellinfusion fühlte sie sich miserabel. In der Nacht musste sie auf die Intensivstation verlegt werden, wo sie acht Tage lang blieb – die Hälfte der Zeit im Koma und nicht ansprechbar. Sie erinnert sich nicht an diese Zeit, wohl aber an die Halluzinationen, die sie ein paar Tage später hatte, als sie das Pflegepersonal bat, ihr beim Packen der Verpflegungspakete für einige berühmte Golfspieler zu helfen.

Tagelanges Koma nach der Immuntherapie – doch der Krebs offenbar vernichtet

Als Koehler das Krankenhaus im März 2015 verließ, war sie unglaublich schwach, erholte sich aber rasch. Ein Knochenmarktest ergab keine Hinweise auf eine Krebserkrankung mehr, und drei Wochen später ging sie mit ihrem Mann golfen. Ihr Fall ist insofern exemplarisch, als Zytokinstürme bei CAR-T-Zelltherapien ziemlich häufig vorkommen. Die Mediziner lernen die Behandlung jedoch immer besser zu dosieren, um den größtmöglichen therapeutischen Nutzen zu erzielen, ohne das Leben der Patienten zu gefährden.

Eine CAR-T-Zell-Therapie muss auf jeden Patienten spezifisch zugeschnitten werden. Das ist nicht nur eine enorme Herausforderung, sondern auch extrem teuer. Freilich lassen sich die genauen Kosten derzeit nicht beziffern, da die CAR-T-Zellbehandlung bislang nur in klinischen Studien zum Einsatz kommt. Robert Preti, Gründer des Unternehmens PCT, das CAR-T-Zelltherapien entwickelt, ist davon überzeugt, dass die derzeitigen technischen Schwierigkeiten des Verfahrens in einigen Jahren gelöst sein werden – was die Kosten senken dürfte.

Äußerst verlockend ist die Perspektive, den Erfolg der CAR-T-Behandlung von hämatologischen auf solide Tumoren auszudehnen – also auf klumpige Wucherungen im Körpergewebe, beispielsweise in der Brust, Prostata, Lunge oder Haut. CAR-T-Zellen auf sie zu hetzen, ist jedoch schwierig. Denn während entartete Zellen im Blut relativ leicht zugänglich sind, sieht das bei soliden Tumoren im Gewebeverband ganz anders aus. Und vielleicht noch wichtiger: B-Zellen, die außer Kontrolle geraten sind, kann man relativ bedenkenlos aus dem Körper eines Patienten entfernen – nicht zwangsläufig aber einen Gewebeklumpen.

Solide Tumoren stellen die Immuntherapie vor ganz besondere Schwierigkeiten. Sie sind oft von Binde- und anderem Gewebe umgeben, das den Eintritt von Immunzellen in die Tumormasse behindert. Zudem ist der Innendruck in einem soliden Tumor meist höher als in dessen Umgebung, so dass Signalstoffe, mit denen das Immunsystem abnorme Zellen markiert, leicht aus der Wucherung herausgespült werden – ebenso wie zahlreiche Arzneistoffe.

Dennoch haben diese Tumoren einige Schwachstellen. Im Jahr 2011 ließ die FDA einen Antikörper namens Ipilimumab zur Behandlung des fortgeschrittenen Melanoms zu. Im Gegensatz zu herkömmlichen Therapeutika tötet Ipilimumab die Tumorzellen nicht direkt ab, sondern löst stattdessen biochemische »Bremsen«, mit denen der Krebs das Immunsystem blockiert (sieheSpektrum August 2014, S. 30). Bei diesen Bremsen handelt es sich um Immun-Checkpoints: Proteine, die Immunreaktionen unterdrücken und normalerweise verhindern, dass die Körperabwehr außer Kontrolle gerät und gesundes Körpergewebe angreift. Einige Tumoren missbrauchen diesen Mechanismus jedoch, indem sie über die Immun-Checkpoints die Aktivierung der T-Lymphozyten unterbinden. Auf diese Weise bleiben sie unbehelligt, obwohl sie eigentlich auf Grund ihrer tumorspezifischen Antigene ein gut erkennbares Ziel für die Körperabwehr abgeben. Ipilimumab blockt den Immun-Checkpoint CTLA-4, entfesselt so die Immunreaktion und versetzt sie in die Lage, ihre Aufgaben besser zu erfüllen. Der Antikörper gehört somit zu den Immun-Checkpoint-Inhibitoren, einer viel versprechenden Klasse von Krebsarzneistoffen.

Ipilimumab erwies sich als effektives Mittel gegen Lungenkrebs und Melanome, was Pharmaunternehmen dazu veranlasste, weitere Arzneistoffe mit ähnlichem Wirkmechanismus zu entwickeln. Der frühere US-Präsident Jimmy Carter, heute 94 Jahre alt, dessen Melanom bereits in sein Gehirn gestreut hatte, erhielt eine solche Substanz namens Pembrolizumab – und gab Ende 2015 bekannt, alle Tumoren und Metastasen in seinem Körper seien verschwunden.

Viele Stellschrauben bestimmen über den Erfolg der Tumorbehandlung

Bei Michelle Boyer verlief eine solche Therapie bei vergleichbarer Erkrankung leider nicht so erfolgreich. Und das gibt Rätsel auf. Einige Wissenschaftler spekulieren, Carter könne von seinem fortgeschrittenen Alter profitiert haben. Ältere Krebszellen sind stärker mutiert und sollten daher bessere Ziele für das Immunsystem abgeben. Carters Körperabwehr bedurfte deshalb vielleicht nur eines kleinen Anstoßes, um erfolgreich loszuschlagen. Bei anderen (jüngeren) Patienten hingegen gelangen die T-Zellen vielleicht niemals in den Tumor hinein und können demzufolge dort auch nicht entfesselt werden. Bei wieder anderen scheinen die T-Lymphozyten zwar ihren Weg in das entartete Gewebe zu finden, aber der Immun-Checkpoint-Inhibitor wirkt trotzdem nicht – vielleicht weil er nur eine von mehreren Immunblockaden löst. Eine Studie im »New England Journal of Medicine« ergab 2015, dass die Melanomtherapie erfolgreicher verläuft, wenn zwei Checkpoint-Inhibitoren statt nur einem verabreicht werden.

Noch können die Ärzte nicht präzise vorhersagen, welcher Patient auf welche Immun-Checkpoint-Inhibitoren oder Kombinationen derselben ansprechen wird. Boyer und anderen Patienten bleibt deshalb einstweilen nur, verschiedene Therapien auszuprobieren. Derzeit profitieren in klinischen Studien kaum mehr als 20 Prozent der Patienten, die an fortgeschrittenen Melanomen leiden, umfassend von der Checkpoint-Blockade. Bei gut der Hälfte führt die Therapie immerhin zu geringfügigen klinischen Erfolgen. Verwirrend ist, dass manche Tumoren auf Checkpoint-Inhibitoren ansprechen, obwohl sie nur wenige T-Zellen anlocken, während andere Wucherungen, die massenhaft T-Lymphozyten enthalten, offensichtlich nicht auf solche Antikörper reagieren – was vermuten lässt, dass sie das Immunsystem auf andere Weise überlisten.

Die effektive Behandlung eines soliden Tumors kann zum nervenaufreibenden Versuch-und-Irrtum-Prozess werden – so wie bei Boyer. Zwei Jahre nachdem Chirurgen ihren kanzerösen Leberfleck am Rücken entfernt hatten, erfuhr sie, dass der Krebs zurückgekehrt war und in Lungen und Brüste gestreut hatte. Da die Metastasen mittlerweile zu groß waren, um sie operativ zu entfernen, erklärte sich Boyer damit einverstanden, ab 2013 an einer klinischen Studie teilzunehmen, in deren Verlauf sie hohe Dosen an Interleukin-2 (IL-2) injiziert bekam. IL-2 ist ein Peptidhormon, das auf verschiedenen Wegen das Immunsystem anregt und die Krebsbekämpfung unterstützt. Zunächst schien die Behandlung das Tumorwachstum zu stoppen, aber schon drei Monate später zeigten Untersuchungen, dass der Krebs wieder auf dem Vormarsch war.

Boyer bewarb sich um die Aufnahme in eine zweite klinische Studie; die Behandlung bestand diesmal in einer Kombination des Immun-Checkpoint-Inhibitors Ipilimumab mit dem immunstimulierenden Hormon IL-21. Binnen weniger Wochen zeitigte die Therapie jedoch so massive Nebenwirkungen (Übelkeit, Durchfall und unerträgliche Schmerzen), dass die IL-21-Injektionen abgesetzt wurden. Boyer erhielt aber weiterhin Ipilimumab. Ende 2013 hatten sich einige Tumoren zu vergrößern begonnen, so dass sich die Ärzte für eine Strahlentherapie entschieden, um das Wachstum einzudämmen. Und tatsächlich waren im darauf folgenden Frühjahr einige Wucherungen wieder geschrumpft – dafür aber neue am Kopf und in der Brust erschienen.

Chirurgen entnahmen einen Knoten aus Boyers Brust, und zwei weitere immunstimulierende Therapien schienen die restlichen Tumoren vorerst in Schach zu halten. Im Januar 2015 stellte sich dann aber heraus, dass ein neuer Ansatz erforderlich war: In Gehirn, Brust und Bauchraum hatten sich weitere Krebsherde gebildet. Einen Monat später trat Boyer einer klinischen Studie bei, in der die behandelnden Mediziner einen Checkpoint-Inhibitor mit einem Arzneistoff kombinierten, von dem sie vermuteten, dass er das Tumorwachstum verlangsamt. Daraufhin hatte sich einer von Boyers Tumoren wieder etwas vergrößert, andere hingegen hatten sich etwas zurückgebildet.

Lang genug überleben, bis die richtige Therapiemethode gefunden ist

Unzweifelhaft waren die vielen Behandlungen eine enorme Strapaze für Boyers Körper. Um ihren Rücken zu entlasten, verbrachte sie die meiste Zeit auf einer Couch. In ihrer behandlungsfreien Zeit arbeitet sie, sofern es ihre Konsti- tution erlaubt, vormittags als Bauingenieurin, sonst lenkt sie sich mit Videospielen ab. Alles in allem bereut sie nicht, sechs verschiedene Immuntherapien ausprobiert zu haben. Ein Arzt sagte ihr einmal, Melanompatienten müssten nicht notwendigerweise auf Anhieb die richtige Behandlungsmethode finden. Wichtig sei vielmehr, lange genug am Leben zu bleiben, bis diese gefunden sei. Das hat Boyer verinnerlicht und sieht es deshalb schon als Erfolg an, wenn eine Therapie den Fortschritt ihrer Krebserkrankung verlangsamt.

Für Ira Mellman, Vizepräsident der Abteilung Krebsimmunologie beim Biotechnologieunternehmen Genentech, sind die Zeiten vorbei, in denen sich Immuntherapieforscher darum sorgen mussten, ob ihre Arbeit irgendwann jemandem helfen würde. Die Antwort laute unzweifelhaft Ja, und so könnten die Mediziner ihre Zeit nun darauf verwenden, nachweislich wirksame Behandlungsansätze weiter zu verbessern. Mellman ist davon überzeugt, dass die Auswahl einer individuell passenden Immuntherapie künftig stringenter und logischer ablaufen wird, als es derzeit der Fall ist. Bei Patienten mit soliden Tumoren könnten die Ärzte zunächst per Biopsie prüfen, ob T-Zellen in den Tumor eingewandert sind. Falls ja, werden sie den Patienten wahrscheinlich mit einem einzelnen Immun-Checkpoint-Inhibitor behandeln oder mit einer Kombination verschiedener. Schon jetzt hat die FDA mehrere solche Arzneistoffe zugelassen; mehr als ein Dutzend weitere sind in Entwicklung. Falls der Tumor nicht genügend T-Zellen enthält, können die Ärzte verschiedene Techniken anwenden, um seine Infiltration mit T-Lymphozyten zu fördern und das Immunsystem auf die entarteten Zellen aufmerksam zu machen, bevor sie Checkpoint- Inhibitoren einsetzen.

Einige Wissenschaftler ziehen auch in Betracht, Standardtherapien wie Bestrahlung und Chemotherapie einzusetzen, um Immunreaktionen zu provozieren. Das Abtöten einer gewissen Zahl von Tumorzellen mit niedrig dosierter Chemo- oder Strahlentherapie sollte reichlich Zellfragmente aus der Wucherung freisetzen und so die Körperabwehr dazu veranlassen, T-Zellen dorthin zu entsenden. Hier das richtige Maß zu finden, ist allerdings nicht leicht, da ein Zuviel an Chemotherapie und Bestrahlung das Immunsystem unterdrücken kann. Nach einer erfolgreichen Standard- Vorbehandlung könnte die Gabe eines Immun-Checkpoint- Inhibitors dem geschwächten Tumor den Todesstoß versetzen, bevor dieser sich regenerieren kann. Freilich stehen solche Kombinationstherapien noch am Anfang.

Doch je mehr neue Immuntherapien für die Behandlung zugelassen werden, desto stärker rücken ihre finanziellen Kosten in den Blick. Kombinationsbehandlungen sind natürlich noch teurer als die ohnehin schon teuren Einzeltherapien. Der Weltmarkt für Krebsarzneistoffe hat laut dem amerikanischen Marktforschungsunternehmen IMS Health die Marke von 100 Milliarden Dollar pro Jahr überschritten. Krankenversicherungen und Patienten sind weder willens noch fähig, medikamentöse Therapien durchzuhalten, die sich auf gut und gern 150 000 Dollar pro Patient belaufen. Um die Kosten zu senken, streben Pharmaunternehmen unter anderem Verbesserungen im Herstellungsprozess, niedrigere Dosierungen und kürzere Behandlungszeiten an.

Die derzeit verfügbaren Methoden sind im Vergleich zu früher ein enormer Fortschritt, aber längst nicht perfekt. Karen Koehler leidet noch unter den Nachwirkungen ihrer Immuntherapie. Sie ermüdet schneller als früher und unternimmt weniger. Dennoch genießt sie ihren Ruhestand; infolge des Scheiterns ihrer ersten Therapie ist sie aus dem Berufsleben ausgeschieden. Sie hat sich einen Hund angeschafft und besucht regelmäßig das örtliche Gymnasium, um den Schülern bei den Prüfungen zu helfen. Onkologen sind davon überzeugt, dass Krebsimmuntherapien schon bald vielen weiteren Patienten, die bis dato als unheilbar krank galten, ähnliche Chancen auf eine neue Lebensperspektive eröffnen.

QUELLEN

Diverse: 2015 Guidance on cancer immunotherapy development in early-phase clinical studies. Cancer Science 106, 2015

Redman, J. M. et al.: Advances in immunotherapy for melanoma. BMC Medicine 14 10.1186/s12916-016-0571-0, 2016

Sadelain, M. et al.: The basic principles of chimeric antigen receptor design. Cancer Discovery 3, 2013

Sivan, A. et al.: CommensalBifidobacterium promotes antitumor immunity and facilitates anti-PD-L1 efficacy. Science 27, 2015

AUF EINEN BLICK: ENTFESSELTE SELBSTHEILUNG

1 Seit einigen Jahren erzielen Mediziner erste Erfolge mit Krebsimmuntherapien. Diese fördern die Immunabwehr darin, entartete Zellen zu bekämpfen.

2 Tausende Patienten mit aggressiven und fortgeschrittenen Krebserkrankungen sind bereits mit Immuntherapien behandelt worden. Viele von ihnen scheinen sogar geheilt zu sein.

3 Die Abwehrkräfte des Körpers zu entfesseln, kann aller- dings massive Nebenwirkungen und Überreaktionen nach sich ziehen. Forscher arbeiten daher daran, die Behandlung sicherer und effizienter zu machen.

Mehr Wissen auf

FOTOLIA / SEBASTIAN KAULITZKI

Spektrum.de

Unser Online-Dossier zum Thema Krebs finden Sie unterspektrum.de/t/krebs

Bakteriologische Kriegführung

Die Fähigkeit des Immunsystems, maligne Erkrankungen zu bekämpfen, scheint vom Mikrobiom abzuhängen.

Warum sprechen manche Krebspatienten deutlich besser auf die neuen Immuntherapien an als andere? Eine Rolle spielen sicherlich die Genome der Patienten und ihrer Tumoren. Es gibt aber noch einen weiteren, bisher kaum beachteten Aspekt – nämlich die Zusammensetzung des Mikrobioms, jener Gesamtheit zahlloser Mikroben, die auf und in unserem Körper siedeln. Wie sehr sich das Mikrobiom auf das Krankheitsgeschehen auswirken kann, das belegen Arbeiten von uns und anderen Wissenschaftlern.

Mikrobiome verschiedener Menschen können sich in ihrer Zusammensetzung erheblich unterscheiden. Das gilt insbesondere für die Darmflora. Das Spektrum der jeweils vertretenen Bakterienstämme beeinflusst, wie das Immunsystem auf eine Tumorerkrankung reagiert – und zwar über Mechanismen, die noch nicht vollständig verstanden sind. Einige Bakterienarten veranlassen die Körperabwehr zu entzündlichen Überreaktionen, die gesunde Körperzellen entarten lassen oder Immunzellen dazu bringen, gesundes Gewebe zu attackieren, etwa bei rheumatoider Arthritis.

Manchmal unterstützen körperbesiedelnde Mikroben offenbar auch den Erfolg einer Krebstherapie. An der University of Chicago experimentierten wir mit Mäusen zweier Gruppen, die genetisch zwar identisch sind, aber in verschiedenen Umgebungen aufgezogen wurden und sich daher hinsichtlich ihres Mikrobioms unterschieden. Als wir diesen Nagern Hautkrebszellen injizierten, wuchsen die daraus entstehenden Tumoren in Tieren der einen Gruppe langsamer als in solchen der anderen. Im ersten Fall zeigten die Mäuse eine stärkere Immunreaktion gegen den Tumor. Übertrugen wir ihr Mikrobiom auf Tiere der anderen Gruppe, verlangsamte sich auch bei diesen das Tumorwachstum. Eine solche Übertragung von körperbesiedelnden Mikroben gelingt etwa durch Austausch von Kot zwischen den Tiergruppen.

Wie eine DNA-Analyse von Kotproben aus den beiden Mäusegruppen ergab, schienen zwei Bakterienarten der GattungBifidobacterium für die unterschiedliche Antitumorreaktion verantwortlich zu sein. Bemerkenswerterweise reichte es aus, eine der Arten(Bifidobacterium longum oderBifidobacterium breve) auf die Tiere zu übertragen, um deren Immunreaktion zu verstärken und das Wachstum der Tumoren zu bremsen. Die Anwesenheit dieser Bakterienspezies beeinflusste sogar, wie gut die Tiere auf einen Immun-Checkpoint-Inhibitor (siehe Haupttext) ansprachen.

Bei den Mäusen, die mit dem Checkpoint-Inhibitor behandelt wurden und deren Mikrobiom sowohl die MikrobenB. longum als auchB. breve enthielt, verschwanden die Tumoren nahezu vollständig. Nager hingegen, die zwar den Checkpoint-Inhibitor erhielten, aber nicht mitBifidobacterium- Arten besiedelt waren, sprachen nur eingeschränkt auf den Arzneistoff an. Erst nachdem wir ihnen diese Bakterien per Fütterung verabreichten, bildeten sich ihre Tumoren zurück.

Forscher in Frankreich haben ähnliche Experimente durchgeführt, freilich mit einem anderen Immun- Checkpoint-Inhibitor. Bei ihnen waren es Mikroben der BakteriengattungBacteroides , die bei den behandelten Tieren zu einer Rückbildung injizierter Tumoren führten. Bekamen die Tiere ein Antibiotikum, das die Mikroben abtötete, schlug der Checkpoint-Inhibitor weniger effektiv an. In Anbetracht der Tatsache, dass viele Krebspatienten unter anderem mit Antibiotika behandelt werden, sollte dies den Ärzten zu denken geben. Sowohl unsere Ergebnisse als auch die der französischen Forscher sind im November 2015 in der Fachzeitschrift »Science« veröffentlicht worden.

Offensichtlich müssen wir den Bakterien des Mikrobioms und ihrer potenziellen Antitumorwirkung mehr Beachtung schenken, bevor wir Patienten irgendwelche Therapien empfehlen. Während Mikroben wieBifidobacterium gesundheitlich günstig zu wirken scheinen, könnten andere Stämme das Tumorwachstum ankurbeln. Das ist bei Krebsimmuntherapien, die eine sorgfältig austarierte Stimulation der Körperabwehr erfordern, von großer Bedeutung. Der Verzehr von Jogurt übrigens dürfte kaum helfen, um solche Therapien zu unterstützen. Denn Jogurt enthält typischerweise die SpeziesBifidobacterium lactis oderBifidobacterium bifidum , die vermutlich anders wirken als die in unseren Mäusestudien verwendeten Arten.

Maria-Luisa Alegre ist Professorin im medizinischen Institut der University of Chicago.Thomas F. Gajewski arbeitet ebenda als Professor im pathologischen und medizinischen Institut.

Drei Immunstrategien für die Behandlung von Krebs

Operation, Bestrahlung und Chemotherapie waren lange die Standardbehandlungen bei Krebs. Wie klinische Studien in den zurückliegenden Jahren jedoch gezeigt haben, lassen sich körpereigene Immunzellen dahingehend ertüchtigen, dass sie Tumorzellen aufspüren und vernichten – eine leistungsstarke Methode, die gängige Krebstherapien ergänzen kann. Die hier erläuterten Ansätze werden sowohl allein als auch in Kombination mit anderen Behandlungen getestet.

SHIZUKA N. AOKI / SCIENTIFIC AMERICAN APRIL 2016; BEARBEITUNG: SPEKTRUM DER WISSENSCHAFT

Synthetische Viren aktivieren das Immunsystem

Beim Anwenden von Krebsimmuntherapien stehen Mediziner oft vor dem Problem, dass die von den Tumorzellen präsentierten Antigene denen gesunder Zellen ähnlich sind. Das führt entweder zu schwachen Immunreaktionen oder, wenn die Körperabwehr künstlich entfesselt wurde, zu schweren Komplikationen. Forscher möchten diese Schwierigkeiten nun umgehen, indem sie das Immunsystem von Patienten mit künstlichen Viren infiltrieren(Nature 534, 2016) .

Bei bisherigen Verfahren, etwa der CAR-T-Zelltherapie (siehe »Drei Immunstrategien für die Behandlung von Krebs«, S. 12/13), werden Immunzellen außerhalb des Körpers gegen Tumorzellen »abgerichtet«. Hierfür entnimmt man T-Zellen aus dem Blut, verändert sie, etwa mit genetischen Verfahren, und führt sie dem Patienten anschließend wieder zu. Wie sich diese im Labor modifizierten Zellen dann im Körper auf gesundes Gewebe auswirken, ist schwer vorherzusagen.

Forscher von der Universität Mainz schlagen ein vergleichsweise einfaches Alternativverfahren vor. Sie haben das Immunsystem dreier Krebspatienten »scharf gemacht«, indem sie Nanopartikel, die Viren nachempfunden und mit tumorspezifischer RNA beladen waren, in die Blutbahn injizierten. So gelang es ihnen, intensive Immunantworten gegen die Tumorzellen auszulösen. Dendritische Zellen hatten die RNA offenbar direkt aufgenommen, exprimiert und so massenhaft Tumorantigene produziert. Dies aktivierte die körpereigenen T-Zellen gegen den Tumor. Besonders effektiv nahmen die dendritischen Zellen die Nanopartikel auf, wenn deren Hüllen elektrisch leicht negativ geladen waren.

Die eingeschmuggelte Tumor- RNA führte außerdem zur Ausschüttung von Alpha-Interferonen, die das Immunsystem ähnlich stimulierten wie bei der Abwehr viraler Infektionen. Diese Ergebnisse sind viel versprechend, harren aber ihrer Bestätigung in größeren Studien.

Bernhard Fleischer ist Biologe und Wissenschaftsjournalist in Düsseldorf.