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Vom Schlaf getroffen


Gehirn & Geist - epaper ⋅ Ausgabe 9/2018 vom 03.08.2018

HYPERSOMNIE Seit mehr als 20 Jahren leidet unser Autor Henry Nicholls an »Narkolepsie« – einer Schlafsucht, die bis heute als unheilbar gilt.


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Bildquelle: Gehirn & Geist, Ausgabe 9/2018

TWENTY TWENTY / DANIEL STIER

TWENTY TWENTY / DANIEL STIER

Schlafattacken sind typisch für Narkolepsie. Das hält den 19-jährigen Craig Povey nicht von seinen Hobbys ab – Skifahren, Skateboard und Klettern: »Ich bin ein Adrenalinjunkie! «

Auf einen Blick: Narkolepsie – eine Autoimmunerkrankung

1 Menschen mit Narkolepsie leiden unter Schläfrigkeit am Tag, Einschlafattacken und oft auch an Durchschlafstörungen. Bei den meisten Patienten kann zudem emotionsbedingt binnen ...

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... Sekunden die Muskulatur völlig erschlaffen – man spricht von einem kataplektischen Anfall.

2 Die Erkrankung bricht gehäuft im Jugendalter aus. Zu den Risikofaktoren zählen eine genetische Veranlagung sowie Infektionen, die eine Autoimmunreaktion auslösen. Hierbei werden Nervenzellen im Gehirn zerstört, welche die Neuropeptide Orexin A und B produzieren.

3 Orexine übernehmen als Botenstoffe verschiedenste Aufgaben – die Schlafwach-Regulation ist nur eine davon. Forscher suchen nach einem Medikament, das die Blut-Hirn-Schranke überwinden und die fehlenden Orexine ersetzen kann.

In einem meiner ersten bezahlten Jobs musste ich nach Löwen Ausschau halten. Es gibt diverse Aufgaben, die für Menschen mit Narkolepsie ungeeignet sind, und das ist mit Sicherheit eine davon. Ich war 22, hatte gerade meinen Abschluss in Zoologie gemacht und beobachtete Erdmännchen in der südafrikanischen Kalahariwüste. Wir arbeiteten zu zweit: Einer folgte den Tieren zu Fuß, der andere blieb im Jeep und sollte Alarm geben, falls Löwen auftauchten. Häufig erwachte ich mit einem Abdruck des Lenkrads auf der Stirn, während mein Kollege und die Erdmännchen schon längst außer Sichtweite waren. Erst suchte ich nach einem Lebenszeichen von ihm, dann panisch nach Hinweisen auf seinen Tod. Das kann ich heute nur deshalb so entspannt erzählen, weil nie jemand angefallen wurde.

Die ersten 20 Jahre meines Lebens hatte ich ein ganz normales Verhältnis zu Schlaf. Aber kurz nach meinem 21. Geburtstag zeigten sich bei mir Symptome der Narkolepsie, einer verhältnismäßig seltenen Erkrankung, die bei zirka einem von 2500 Menschen ausbricht. Die meisten Leute verbinden damit so etwas wie häufige Anfälle unkontrollierbarer Schläfrigkeit. Das stimmt zwar, aber diese Art von Schlafsucht ist schlimmer. Sie geht zum Beispiel klassischerweise mit einer »Kataplexie « einher: Bei starken Emotionen erschlafft die Skelettmuskulatur in kürzester Zeit vollständig, und man fällt wie eine Marionette in sich zusammen. Weitere Symptome sind verworrene Träume, Schlaflähmungen, beängstigende Halluzinationen und, paradoxerweise, Durchschlafstörungen. Es gibt keine Heilung. Bisher.

1995, in der Kalahari, war mir das alles neu, und ich ahnte kaum, welche große Last der ständige, aussichtslose Kampf gegen den Schlaf für meinen Körper und meinen Geist bedeuten würde. Das ging nicht nur mir so. Wenige Hausärzte kannten die Störung, geschweige denn, dass sie schon einmal einem Patienten mit dieser Problematik begegnet wären. Einige Neurologen wussten, worauf sie zu achten hatten, aber viele hatten überhaupt keine Ahnung. Zudem konnten damals nicht einmal Schlafexperten erklären, wodurch die Erkrankung so plötzlich ausgelöst wird.

Das hat sich in den letzten 20 Jahren grundlegend geändert. Inzwischen gibt es überzeugende Hinweise auf eine Autoimmunreaktion als häufigste Ursache für eine Narkolepsie. Das Immunsystem des Körpers vernichtet dabei irrtümlich im Zuge einer Infektion der oberen Atemwege etwa 30 000 Neurone mitten im Gehirn. Die Zahl mag angesichts der insgesamt rund 100 Milliarden Hirnzellen nicht Besorgnis erregend klingen, es handelt sich jedoch um ganz besondere Nervenzellen. Man findet sie im Hypothalamus, einer kleinen, aber unglaublich wichtigen Region. Denn sie hilft, viele der grundlegenden Vorgänge im Körper zu regulieren, unter anderem das alltägliche Wechselspiel zwischen Schlafen und Wachen. Die betreffenden Neurone produzieren zudem als einzige im Gehirn die so genannten Orexine A und B (auch bekannt als Hypokretine 1 und 2), zwei strukturell miteinander verwandte Peptide (kurze Aminosäureketten), die eine Vielzahl von Funktionen erfüllen.

Ein silbergrauer Zwergpudel

Inzwischen gibt es Medikamente, mit denen sich die schlimmsten Symptome der Narkolepsie einigermaßen in den Griff bekommen lassen. Allerdings gelang es bisher nicht, die fehlende Orexine zu ersetzen, indem man diese oder etwas Vergleichbares ins Gehirn bringt. Und auch eine Reparatur der zu Grunde liegenden Hirnschäden scheint nicht in Sicht. Warum muss ich seit mehr als 20 Jahren auf Heilung warten? Zugegeben, zum Zeitpunkt meiner Diagnose im Jahr 1995 waren die Orexine noch unbekannt. Doch die Ereignisse, die zur ihrer Entdeckung führten, haben ihren Ursprung bereits in den 1970er Jahren. Ein Rudel narkoleptischer Dobermänner spielte dabei eine tragende Rolle. Und dann kamen Zufall, Glück, Vorstellungskraft sowie Risikobereitschaft und Rivalität in faszinierender Weise zusammen.

Im April 1972 brachte ein Zwergpudel in Kanada einen vierköpfigen Wurf zur Welt. Die süßen Welpen fanden schnell bei entzückten Familien ein neues Zuhause. Aber eines der Tiere, eine silbergraue Hündin namens Monique, zeigte beim Spielen ein äußerst seltsames Verhalten. Ihre Besitzer bezeichneten es als »Sturzanfälle«, denn es sah nicht nach Einschlafen aus, sondern mutete eher an wie eine plötzliche teilweise Lähmung: Die Hinterläufe knickten ein, das Hinterteil ging zu Boden, und Monique bekam einen starren, glasigen Blick. Bei anderen Gelegenheiten, vor allem, wenn sie zu fressen bekam, brach die Hündin völlig zusammen.

Tierärzte der kanadischen University of Saskatchewan beobachteten Monique. Sie kamen zu dem Schluss, dass hier eine Narkolepsie mit begleitender Kataplexie vorliegen könnte. Wie es der Zufall wollte, fiel Moniques Diagnose mit einem eigentümlichen Schreiben des Schlafexperten William Charles Dement von der kalifornischen Stanford University zusammen – ein Rundbrief, in dem der Forscher nach narkoleptischen Hunden suchte. Die Veterinäre aus Saskatchewan schrieben Dement umgehend und konnten Moniques Eigentümer überreden, ihnen das Haustier zu überlassen. Nun mussten sie nur noch einen Weg finden, die Hündin nach Kalifornien zu bringen.

Ich traf mich mit dem mittlerweile 89-jährigen Schlafwissenschaftler, um mit ihm über seine Erinnerungen an die Anfänge der Narkolepsieforschung zu sprechen. Dement ist schon seit vielen Jahren im Ruhestand, lebt jedoch noch immer in dem Grüngürtel um das Hochschulgelände von Stanford. Sein Büro befindet sich in einem Anbau des Haupthauses und ähnelt einer Pfadfinderhütte. Die Wände sind mit Holz verkleidet und voller gerahmter Poster, Fotos und diverser Erinnerungsstücke, die von seiner glanzvollen Karriere in der Schlafmedizin zeugen.

Dement fragte also bei Western Airlines an, ob sie Monique von Saskatchewan nach San Francisco fliegen könnten. Die hatten 1973 strenge Vorschriften, keine kranken Hunde zu transportieren. »Aber sie ist kein kranker Hund. Sie ist ein Hund mit einer Gehirnanomalie «, erklärte er ihnen. »Es handelt sich um ein Tiermodell für eine wichtige Erkrankung.« Mit einiger politischer Unterstützung konnte er die Fluggesellschaft schließlich zur Mithilfe bewegen.

In San Francisco angekommen, wurde die Pudeldame schnell zum Star. »Wir hoffen herauszufinden, wo genau im Gehirn die Störung auftritt, die Narkolepsie verursacht«, hatte Dements Kollege Merrill Mitler der Presse kurz nach Moniques Ankunft erklärt. »Das könnte der erste Schritt auf dem Weg zur Heilung sein.« Die Story wurde in Dutzenden Zeitungen überall in den USA abgedruckt: »Monique neigt dazu zu kollabieren, wenn sie ihr Lieblingsfutter bekommt, draußen eine neue Blume riecht oder wenn sie herumtobt …«

Mitler ist heute in Washington D. C. als Forensikexperte bei Rechtsstreitigkeiten tätig, die sich um Unfälle im Zusammenhang mit Schlaf und Müdigkeit drehen. Ich frage ihn, ob die Geschichte mit dem Pudel wirklich eine so tolle Sache war. »Kurz gesagt: Ja«, erwidert er: »In den Siebzigern wussten wir noch gar nicht, was wir alles über Narkolepsie nicht wussten.« Niemand hatte auch nur geahnt, als wie wertvoll sich die Untersuchungen an Monique und anderen Hunden herausstellen sollten. Er räumt ein, dass der Plan zunächst einfach darin bestand, neue Medikamente zu testen und künftig gegebenenfalls Autopsien durchzuführen, sollten deutliche Veränderungen im Gehirn vorliegen.

UNSER AUTOR
Henry Nicholls ist Biologe, Buchautor und Journalist. Zu seinen Spezialgebieten zählen Evolutionsbiologie, Wissenschaftsgeschichte sowie Narkolepsie, eine Erkrankung, von der er seit dem 22. Lebensjahr selbst betroffen ist.


Hinweis auf genetische Veranlagung

Doch das Vorhaben sprach sich herum, und bald darauf kümmerten sich Dement und Mitler nicht nur um Monique, sondern auch noch um einige weitere narkoleptische Hunde, darunter ein Chihuahua-Terrier-Mischling, ein Drahthaar-Griffon, ein Malamute sowie mehrere Labradore, Retriever und Dobermänner. Die Tatsache, dass Narkolepsie bei einigen Rassen anscheinend häufiger auftritt als bei anderen, deutete auf eine genetische Grundlage der Erkrankung hin. Dann kam der Durchbruch in Form eines Wurfs von sieben Dobermannwelpen, die alle an Narkolepsie mit einer Kataplexie litten. »Innerhalb von knapp 24 Stunden konnten wir beobachten, wie die ersten des Wurfs und schließlich die letzten zusammenbrachen«, erzählt Merrill Mitler. »Etliche von uns Forschern waren vor Ort. Wir waren alle ziemlich überwältigt.«

Wie sich herausstellte, ist die Erkrankung bei Labradoren und Dobermännern erblich. Dement konzentrierte sich nun auf Letztere. Ende der 1970er Jahre war er stolzer Besitzer eines großen Rudels und hatte herausgefunden, dass die Anlage zur Narkolepsie bei dieser Rasse offenbar durch ein einzelnes rezessives Gen weitergegeben wird. Zu diesem Zeitpunkt waren die Methoden der Genanalyse gerade weit genug ausgereift, um sich damit auf die Suche nach der Identität des defekten Dobermann-Gens machen zu können.

Die Kombination aller Faktoren, die bei mir die Narkolepsie auslösten, kann ich nicht mehr rekonstruieren. Aber eine genetische Grundlage wurde wohl auch bei meiner Zeugung 1972 gelegt, etwa zu der Zeit, als Monique in Saskatchewan zur Welt kam. Mein einzelliges Ich erbte eine bestimmte Version eines Gens, das heute als HLA-DQB1*0602 bekannt ist. Es gehört zu einer Gruppe von Proteinen, die das Immunsystem dabei unterstützen, Freund von Feind zu unterscheiden. HLADQB1* 0602 ist nicht selten: In Europa besitzt es einer von vier Menschen. Doch unter jenen, die unter Narkolepsie mit Kataplexie leiden, findet es sich mit 98 Prozent bei nahezu allen.

TWENTY TWENTY / DANIEL STIER

Zu meiner genetischen Veranlagung kam vielleicht noch das ungünstige Timing der Schwangerschaft. Denn Menschen mit Narkolepsie haben ein bisschen häufiger im März Geburtstag, so wie ich. Dieser »Geburtseffekt « findet sich übrigens auch bei anderen Autoimmunerkrankungen und lässt sich möglicherweise durch saisonal unterschiedliche Infektionen während eines bestimmten Entwicklungsstadiums des Embryos erklären.

Infektionen, Hormonschwankungen und emotionale Belastungen während der Kindheit könnten ebenfalls hineingespielt haben. Den auslösenden Erregern, vielleicht Grippeviren oder Streptokokken, begegnete ich jedoch wahrscheinlich erst Ende 1993. Die Infektion löste eine autoimmunologische Lawine aus, die mein Orexinsystem binnen kürzester Zeit zerstörte. Wahrscheinlich sind die meisten Fälle von Narkolepsie die Folge einer ähnlich unglücklichen Kombination von Ereignissen.

Anfang der 1990er Jahre war das Dobermann-Projekt in Stanford dem Ziel, die genetische Grundlage für Narkolepsie bei dieser Rasse zu identifizieren, bereits näher gekommen. Die Aufgabe, die verantwortliche Mutation ausfindig zu machen, fiel Emmanuel Mignot zu, der später als Nachfolger von Dement das Stanforder Zentrum für Schlafwissenschaften und Medizin leitete. Wir trafen uns in seinem Büro. Dort lernte ich auch seinen Hund Watson kennen, einen narkoleptischen Chihuahua. »Eine ziemlich dumme Rasse«, sagt Mignot, während er Watson die Ohren zuhält, damit er es nicht mitbekommt. Dann setzt er ihn auf den Boden. »Hätte ich mir nie selbst ausgesucht.«

Auch Lucy Tonge lebt mit Narkolepsie. Viele Betroffene verlieren in emotionalen Situationen kurzfristig jede Muskelspannung und sacken in sich zusammen, ohne es verhindern zu können.


TWENTY TWENTY / DANIEL STIER

Watson begegnet mir zunächst mit Misstrauen, bleibt auf Abstand und knurrt. Als ich mich zu ihm hinunterbeuge, kläfft er, springt in meine Richtung und dann wieder zurück, um gefährlicher zu wirken. Trotz der Kluft zwischen unseren beiden Arten kann ich mich in ihn einfühlen. Ich kenne diese übermäßige Schläfrigkeit tagsüber und den Zustand der Kataplexie. Und ich weiß, was man spürt, wenn starke Emotionen einen neurologischen Kurzschluss im Hirnstamm auslösen, der die Muskulatur lähmt. Ich frage mich, ob Watson auch den unsäglichen Schrecken der Schlaflähmung erlebt und die Halluzinationen, die oft damit einhergehen.

Als er mich ansieht, öffnen und schließen sich seine Lider auf einmal mit einer Dumpfheit, die mir ebenfalls bekannt vorkommt. Er wendet sich ab, schreitet anmutig in sein Körbchen und rollt sich für den Rest des Gesprächs dort zusammen.

Orgasmolepsie als Hindernis

Damals in den 1980ern schien das Vorhaben, das Gen für Narkolepsie bei Hunden zu lokalisieren, mehr als ambitioniert. Narkoleptische Dobermänner sind schwierig zu züchten, da die betroffenen Tiere dazu neigen, während des Geschlechtsakts in einer durch die Erregung hervorgerufenen Muskelerschlaffung zusammenzubrechen. Diese »Orgasmolepsie« gibt es auch bei Menschen. Zudem galt es ein Gen unbekannter Sequenz in einem Genom zu lokalisieren, das zu dieser Zeit noch weitgehend unerforscht war. »Die meisten hielten mich für verrückt«, erklärt Mignot. Sie hatten nicht ganz Unrecht, denn er brauchte dazu mehr als ein Jahrzehnt, Hunderte von Hunden und über eine Million US-Dollar. Und fast hätte es jemand vor ihm geschafft.

Im Januar 1998, nach mehr als zehn Jahren akribischer Entschlüsselungsarbeit, lag das Gen für Mignots Team zum Greifen nahe. Genau zu diesem Zeitpunkt veröffentlichte der junge Neurowissenschaftler Luis de Lecea am Scripps Research Institute in San Diego gemeinsam mit seinen Kollegen eine Forschungsarbeit, in der sie zwei neue Peptide im Gehirn beschrieben. Sie nannten diese »Hypokretine«, ein Kunstwort, inspiriert vom Fundort – dem Hypothalamus – und dem Namen des ähnlich aufgebauten Hormons Sekretin aus dem Darm. Allerdings handelte es sich hier um chemische Botenstoffe, die offenbar nur im Gehirn agieren.

Wenige Wochen später beschrieben Wissenschaftler unter der Leitung von Masashi Yanagisawa an der University of Texas unabhängig davon genau dieselben Peptide. Das Team nannte sie »Orexine«. Die Forscher lieferten gleich noch die Struktur der zugehörigen Rezeptoren mit und mutmaßten, sie würden mit der Regulierung des Essverhaltens zusammenhängen. »Wir dachten überhaupt nicht an Schlaf«, räumt Yanagisawa ein, der heute das Internationale Institut für integrierte Schlafmedizin an der japanischen Universität von Tsukuba leitet.

In Stanford hörte Mignot zwar von den beiden Veröffentlichungen, stellte aber keinen Zusammenhang mit Narkolepsie oder Schlaf her. Ein Jahr später jedoch, im Frühjahr 1999, hatten er und sein Team die rezessive Mutation auf eines von zwei möglichen Genen eingegrenzt. Eines davon wurde in der Vorhaut exprimiert. »Das sah nicht nach einem Kandidaten für Narkolepsie aus«, sagt er. Mignot setzte also auf das andere Gen, das offenbar einem der beiden Orexinrezeptoren entsprach. Als er erfuhr, dass Yanagisawa eine Maus gezüchtet hatte, die kein Orexin produzierte und ein für Narkolepsie typisches Schlafverhalten zeigte, begann der Wettlauf.

Innerhalb weniger Wochen sandten Mignot und sein Team eine Abhandlung ihrer Arbeit an das Magazin »Cell«, in der sie von einem Defekt in dem Gen berichteten, das die Bauanleitung für einen der Orexinrezeptoren enthielt. »Dieses Ergebnis zeigt, dass Hypokretine [Orexine] für die Schlafregulierung wichtige Neurotransmitter sind, was neue Ansätze für eine mögliche Therapie von Patienten mit Narkolepsie eröffnet«, schrieben sie. Kahlua – ein Dobermann aus einem Wurf, der nach einem mexikanischen Kaffeelikör benannt war – lag dahingestreckt auf dem Titelbild der Ausgabe. Yanagisawa und seine Kollegen publizierten ihre experimentellen Beweise nur zwei Wochen später, ebenfalls in »Cell«.

Unter normalen Umständen funktionieren ein Botenstoff und sein Rezeptor ähnlich wie Schlüssel und Schloss. Der Botenstoff als Schlüssel passt genau zum Rezeptor und öffnet eine Tür, etwa zu einer bestimmten Veränderung in einer Zelle. Bei Mignots Dobermännern hatte eine massive Mutation das Schloss des Orexinrezeptors so nachhaltig beschädigt, dass das Orexin wirkungslos blieb. Ob nun, wie bei den Hunden, das Schloss nicht funktioniert oder, wie bei Yanagisawas Mäusen, die Schlüssel fehlen – es läuft auf dasselbe hinaus: Die Tür bleibt geschlossen; das Orexinsystem versagt. Auch beim Menschen kann es dazu kommen, etwa durch einen Hirntumor oder ein Schädel-Hirn-Trauma. Meistens wird Narkolepsie aber durch eine Verkettung unglücklicher Umstände verursacht.


Plötzlich erwacht die Maus. Anschaulicher lässt sich die Macht der Orexine kaum demonstrieren


Orexinneurone sind in allen höheren Wirbeltieren vorhanden, müssen also eine wichtige Funktion besitzen. Als de Lecea 1998 die Orexine das erste Mal beschrieb, war er gerade Mitte 20 und frisch von Barcelona nach San Diego umgezogen. 2006 ging er von dort nach Stanford, um näher an der Schlafforschung zu sein. Inzwischen weiß man wesentlich mehr über das Orexinsystem, insbesondere dank der Methode der Optogenetik, zu deren Entwicklung de Lecea beitrug. Hierbei wird eine bestimmte Population von Neuronen gentechnisch so verändert, dass sie durch Licht aktivierbar werden. Dazu schleust man ins Erbgut ein Gen ein, das die Bauanleitung für einen lichtempfindlichen Ionenkanal enthält und nur in diesen Zellen abgelesen wird.

Zur Veranschaulichung zeigt mir de Lecea ein Video auf seinem Laptop. Man sieht eine Maus in einem Käfig, die gentechnisch derart manipuliert wurde, dass ihre Orexinneurone auf Licht reagieren. Ein dünnes Glasfaserkabel führt in ihr Gehirn. »Die Maus schläft«, erklärt er. Auf einem eingeblendeten Video oben am Bildschirm ist die für Tiefschlaf typische elektrische Hirnaktivität zu erkennen. Dann überträgt das Glasfaserkabel für genau zehn Sekunden ein rhythmisch blinkendes bläuliches Licht. Das soll die lichtempfindlichen Neurone aktivieren und ihre Orexine freisetzen. Tatsächlich erwacht die Maus plötzlich. Als das Licht erlischt, schläft sie wieder ein, genauso schnell, wie sie aufgewacht ist. Die Macht dieser Botenstoffe lässt sich kaum anschaulicher demonstrieren. Unerwartet kommen mir die Tränen, und für einen kurzen Moment beneide ich die Maus fast ein bisschen.

Ein System ohne Backup

Mit Hilfe der Optogenetik und weiterer Methoden konnte de Lecea zudem zeigen, dass die Orexine einen großen Einfluss auf viele neuronale Netzwerke haben. Unter bestimmten Bedingungen verhalten sie sich wie Neurotransmitter, indem sie die Abstände zwischen Nervenzellen überbrücken und Zielneurone aktivieren, die im Gehirn Noradrenalin ausschütten. In anderen Situationen wirken sie eher wie Hormone, indem sie etwa die Signalübertragung durch Dopamin beeinflussen, das essenziell für das Verarbeiten von Belohnungen, für Planung und Motivation ist. Ebenso beeinflussen sie die Signalweiterleitung durch Serotonin, welches die Stimmung steuert, und jene durch Histamin, das nicht nur bei Entzündungsreaktionen, sondern offenbar auch bei der Regulation des Schlaf-wach-Rhythmus eine Rolle spielt.

»In den meisten anderen neuronalen Netzwerken gibt es Sicherungen, die parallel oder auf verschiedenen Ebenen gelagert sind«, erläutert de Lecea. Wenn ein System nicht funktioniert, kann ein anderes einspringen. Im Fall der Orexine scheint es jedoch nur geringfügigen oder gar keinen Ersatz zu geben. Wenn sie das Orexinsystem manipulieren, erhalten Wissenschaftler meist eindeutige Ergebnisse. Das macht es zu einem großartigen Modell und hilft, neuronale Netzwerke generell besser zu verstehen, meint de Lecea. Was wir heute über Orexine wissen, erklärt auch, warum der Verlust von ein paar zehntausend Zellen eine Erkrankung wie die Narkolepsie hervorruft – eine Störung, die über den Schlaf-wach-Zyklus hinaus auch den Stoffwechsel, die Regelung der Körpertemperatur, das Essverhalten, die Motivation und die Stimmung völlig durcheinanderbringt.

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Leider haben alle diese Erkenntnisse bisher nur Ansätze für mögliche Therapien geliefert. Das hilft uns Patienten noch nicht wirklich weiter. Wir warten immer noch auf das Happy End der Orexinstory. Fiele mir ein Fläschchen mit Orexin A oder Orexin B in die Hände, bekäme ich die Substanzen nicht in mein Gehirn: Die Enzyme in meinem Verdauungstrakt würden die Peptide kurzerhand in ihre einzelnen Aminosäuren zerpflücken. Auch in einen Muskel oder in die Blutbahn injiziert, würde nicht genug davon die Blut-Hirn-Schranke überwinden. Es gab Versuche, Orexine durch die Nase zu verabreichen, in der Hoffnung, sie über den Geruchsnerv in den Hypothalamus einzuschmuggeln – aber auch das wurde nicht weiterverfolgt.

Das heißt nicht, dass die Pharmaindustrie die Entdeckung des Orexinsystems ignoriert hätte – im Gegenteil. Nur 15 Jahre nachdem Mignot und seine Kollegen ihre Arbeit in »Cell« veröffentlicht hatten, erhielt die Pharmafirma Merck von der US-Behörde für Nahrungsund Arzneimittel FDA die Genehmigung für den Wirkstoff Suvorexant, der unter dem Namen Belsomra vertrieben wird. Es handelt sich um ein kleines Molekül, das durch die Blut-Hirn-Schranke gelangt und die Orexinrezeptoren an Nervenzellen hemmt. Nur: Ein Medikament, das Schläfrigkeit fördert, ist nicht gerade das, was sich die meisten an Narkolepsie erkrankten Menschen wünschen.

Belsomra hindert die Orexine daran, sich an ihre Rezeptoren zu binden, und erzeugt damit letztlich einen akuten Narkolepsie-Anfall, wobei sich der Nebel jedoch idealerweise bis zum Morgen wieder lichtet. Die meisten Schlaftabletten unterdrücken das gesamte Zentralnervensystem, erklärt der Arzneimittelchemiker Paul Coleman von den Merck-Laboratorien in West Point in Philadelphia. Er hat an der Entwicklung des Medikaments mitgewirkt. »Belsomra dagegen hemmt gezielt die Wachheit und beeinträchtigt Gleichgewichtssinn, Gedächtnis und Kognition nicht«, erläutert der Forscher.

Künftig sollen noch mehr Einsatzmöglichkeiten von Belsomra getestet werden. Es könnte zum Beispiel Schichtarbeitern helfen, tagsüber zu schlafen, den Schlaf von Alzheimerpatienten verbessern, das Leiden von Menschen mit einer Posttraumatischen Belastungsstörung oder mit Panikstörungen lindern und Drogenabhängigkeit bekämpfen.

Ich freue mich über diese Entwicklungen. Aber Millionen Menschen, die an Narkolepsie leiden, hoffen immer noch auf ein Medikament, das das Orexinsystem im Gehirn anregt und nicht hemmt. Das ist das Langzeitprojekt von Masashi Yanagisawa, der sich vor 20 Jahren mit Mignot das Rennen lieferte, wer zuerst den Zusammenhang zwischen Orexinen und Narkolepsie beweist. Doch ein Mittel, das es unbeeinträchtigt durch den Verdauungstrakt schafft und den Weg ins Gehirn bewältigt, um dort perfekt einen oder beide Orexinrezeptoren zu aktivieren – das sei eine »sehr, sehr große Herausforderung«, sagt er.

Der Machbarkeitsbeweis: YNT-185

Im Jahr 2017 veröffentlichten Yanagisawa und seine Kollegen Daten über den bisher vielversprechendsten Stoff, ein kleines Molekül namens YNT-185. Injektionen damit erhöhten bei narkoleptischen Mäusen deutlich deren Wachheit und verringerten ihre kataplektischen Anfälle sowie die häufigen traumreichen REM-Phasen, die typisch für Narkolepsie sind. Das sei ein Machbarkeitsbeweis, so Yanagisawa. Die Affinität von YNT-185, also die Stärke der Bindung an den Orexinrezeptor, reichte allerdings nicht für eine klinische Studie. Doch Yanagisawas Team hat bereits mehrere weitere potenzielle Kandidaten am Start. »Der beste davon ist nahezu 1000-mal stärker als YNT-185«, meint er. Die Symptome der Narkolepsie können zwar von Person zu Person immens variieren, aber immer fehlen die Orexine. »Wenn unser Stoff wirkt, dann bei allen diesen Patienten«, stellt Yanagisawa fest. »So gesehen ist es eine vergleichsweise einfache klinische Studie.«

Ein Ansatz, der noch futuristischer wirkt, dreht sich um Stammzellen. Sergiu Paşca hat sein Büro in Stanford direkt neben dem von Emmanuel Mignot. 2015 entwickelte er gemeinsam mit seinen Kollegen eine Methode, so genannte induzierte pluripotente Stammzellen, die er aus Hautzellen gewonnen hatte, in Hirnzellen umzuwandeln. »Das System produziert verschiedene Hirnregionen, die man wie Legosteine in einer Schale zu Schaltkreisen zusammensetzen kann«, erklärt er (siehe »Es werde Hirn!«, Gehirn&Geist 10/2016, S. 12).

Vor Kurzem hat sein Labor die Methode angepasst und ausgehend von einer Hautzelle einwandfrei funktionierende Orexinneurone gezüchtet. Theoretisch sollten sich diese in das menschliche Gehirn transplantieren lassen. Einen solchen Eingriff darf man jedoch nicht auf die leichte Schulter nehmen. Zunächst einmal unterscheiden sich die Zellen wahrscheinlich doch irgendwie von den natürlich entstandenen Orexinneuronen. Zudem birgt das Einführen einer Nadel in das Gehirn gewisse Risiken, und schließlich bleibt die Möglichkeit, dass das Immunsystem die implantierten Zellen wiederum angreift.

Ein Happy End der Orexingeschichte würde nicht nur Narkolepsiepatienten beglücken. Auf Grund der zentralen Funktion der Orexine wäre ein wirksames Medikament für alle Fälle übermäßiger Tagesschläfrigkeit interessant und auch für Störungen, die vielleicht mit einem geringeren Orexinspiegel einhergehen, wie etwa Adipositas, Depressionen, Posttraumatische Belastungsstörungen und Demenz. Zudem gibt es mittlerweile Unmengen an Beweisen dafür, dass Schlafstörungen sich extrem negativ auf die körperliche, geistige und psychische Gesundheit auswirken können. Investitionen in die Narkolepsieforschung werden sich daher in vielerlei Hinsicht lohnen.

Von »Gehirn&Geist« übersetzte und bearbeitete Fassung von Nicholls, H.: Why We still Don’t Understand Sleep, and why it Matters. In: Mosaic (https://mosaicscience.com/story/sleep-narcolepsydrug-insomnia) / CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/legalcode). Mosaic ist eine Publikation der Wellcome-Stiftung (https://wellcome.ac.uk).

LITERATURTIPP

Nicholls, H.: Sleepyhead: Narcolepsy, Neuroscience and the Search for a Good Night.
Profile Books, London 2018
Spannender Einblick in die Narkolepsie- und Schlafforschung

QUELLEN

Chen, L. et al.: Animal Models of Narcolepsy.In: CNS & Neurological Disorders Drug Targets 8, S. 296–308, 2009

De Lecea, L. et al.: The Hypocretins: Hypothalamus-Specific Peptides with Neuroexcitatory Activity.
In: PNAS 95, S. 322–327, 1998

Irukayama-Tomobe, Y. et al.: Nonpeptide Orexin Type-2 Receptor Agonist Ameliorates Narcolepsy-Cataplexy Symptoms
in Mouse Models.In: PNAS 114, S. 5731–5736, 2017

Lin, L. et al.: The Sleep Disorder Canine Narcolepsy is Caused by a Mutation in the Hypocretin (Orexin)
Receptor 2 Gene.In: Cell 98, S. 365–376, 1999

Mitler, M. M. et al.: Narcolepsy-Cataplexy in a Female Dog.In: Experimental Neurology 45, S. 332–340, 1974

Weitere Quellen im Internet: www.spektrum.de/artikel/1576142