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WIRKSTOFFE DER ZUKUNFT


Spektrum der Wissenschaft - epaper ⋅ Ausgabe 12/2021 vom 13.11.2021

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Bildquelle: Spektrum der Wissenschaft, Ausgabe 12/2021

Rowan Jacobsen ist Wissenschaftsjournalist und Buchautor. Er lebt im US-Bundesstaat Vermont.

spektrum.de/artikel/1937215

An einem späten Freitagabend im April 2020 saß Alexandra »Lexi« Walls allein in ihrem Labor. Dort, an der University of Washington, wartete sie nervös darauf, wie das wohl wichtigste Experiment ihres Lebens ausgegangen sei. Die junge Strukturbiologin und Expertin für Coronaviren hatte in den vorangegangenen drei Monaten Tag und Nacht gearbeitet, um einen neuen Impfstoff gegen Sars-CoV-2 zu entwickeln. Ihr methodischer Ansatz hatte nicht nur das Potenzial, Covid-19 einzudämmen, sondern auch die Impfstoffkunde insgesamt umzukrempeln. Es lockte die Aussicht, damit alle möglichen Infektionskrankheiten zu besiegen – von Influenza bis HIV. Denn im Gegensatz zu den bis dahin verwendeten Vakzinen beruhte das von Walls entwickelte nicht auf natürlichen Komponenten. Es bestand aus künstlichen Proteinmolekülen, entworfen an einem Computer, und markierte einen gewaltigen ...

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... Entwicklungssprung in der Biotechnologie.

Proteine sind komplizierte Nanomaschinen, die in Lebewesen zahllose biologische Funktionen ausüben, indem sie ständig miteinander interagieren. Sie sorgen dafür, dass der Organismus Nahrung verdaut, Eindringlinge bekämpft, Zell- und Gewebeschäden repariert, seine Umgebung wahrnimmt, Reize und Signale verarbeitet, Muskeln kontrahiert, Hirnaktivität erzeugt und sich vermehrt. Proteine sind lang gestreckte Ketten, die aus Bausteinen namens Aminosäuren bestehen. In aller Regel liegen sie aber nicht fadenförmig vor, sondern sie verdrehen und falten sich zu komplizierten dreidimensionalen Gebilden. Welche Gestalt sie dabei annehmen, hängt von der Art und Reihenfolge ihrer Aminosäuren ab – denn diese besitzen, je nach Typ, unterschiedliche Anziehungs- oder Abstoßungskräfte. Die Wechselwirkungen zwischen den diversen Aminosäuren eines Proteins sind meist derart verworren, dass Forscher es jahrzehntelang nicht schafften, die Prinzipien zu durchschauen, nach denen ein solches Molekül seine endgültige Form erhält. Ganz zu schweigen davon, dass Eiweiße winzig sind: Eine durchschnittliche Körperzelle enthält 42 Millionen von ihnen. Viele Experten nahmen deshalb an, dass wir den Mechanismus der Proteinfaltung nie aufklären würden.

AUF EINEN BLICK BESSER ALS DIE NATUR

1 Proteine üben ihre biologische Funktion mit Hilfe ihrer räumlichen Gestalt aus, die – nach bisher noch nicht vollständig bekannten Regeln – in ihrer Aminosäuresequenz festgelegt ist.

2 Dank künstlicher Intelligenz gelingt es immer besser, die räumliche Architektur eines Proteins aus seinem genetischen Bauplan herzuleiten.

3 Forscher konstruieren auf dieser Grundlage synthetische Eiweiße mit vorgegebener Gestalt, die sich stärker an Krankheitserreger heften als natürliche Antikörper.

Doch neue Erfolge auf dem Gebiet der künstlichen Intelligenz (KI) bringen Licht ins Dunkel, indem sie den Zusammenhang zwischen Aminosäuresequenz und räumlicher Architektur von Proteinen immer fassbarer machen. Das wird es künftig ermöglichen, gezielt Eiweiße zu konstruieren, die Krankheitserreger bekämpfen, Signale durch den Körper leiten, giftige Substanzen abbauen, als Bausteine neuer Materialien dienen oder Licht einfangen.

Walls steht dabei an vorderster Front. Im Oktober 2019 promovierte sie über die Struktur von Coronaviren, was sie zum Mitglied eines damals sehr kleinen Klubs machte. »Fünf Jahre lang habe ich versucht, die Leute davon zu überzeugen, dass Coronaviren wichtig sind«, erinnert sich die Strukturbiologin. »Die Verteidigung meines Doktortitels begann ich mit den Worten: ›Ich werde Ihnen jetzt erklären, warum diese Virusfamilie das Potenzial hat, eine Pandemie auszulösen – und dass wir auf einen solchen Ausbruch nicht vorbereitet sind.‹« Leider bewahrheitete sich das kurz darauf auf dramatische Weise.

Als im Dezember 2019 die ersten Nachrichten von einer neuen entzündlichen Lungenerkrankung aus dem chinesischen Wuhan eintrafen, vermutete Walls sofort ein Coronavirus dahinter. Am 10. Januar 2020 veröffentlichten Forscher die genetische Sequenz des Erregers Sars-CoV-2.

Walls und ihr Chef an der University of Washington, der Biochemiker David Veesler, blieben die ganze Nacht auf, um die Sequenzdaten zu analysieren.

Wie ein Versorgungsraumschiff mit todbringender Fracht

Wie andere Coronaviren ähnelt Sars-CoV-2 einer Kugel, die mit Proteinstacheln besetzt ist. Jeder dieser Stachel endet in einer ganz speziellen Ansammlung von Aminosäuren, der so genannten Rezeptor-Bindungsdomäne (RBD). Ihre räumliche Struktur und Ladungsverteilung passt exakt zu derjenigen eines Rezeptorproteins auf der Oberfläche menschlicher Zellen. Die RBD dockt deshalb an diesen Rezeptor an wie ein Versorgungsraumschiff an die Internationale Raumstation, was es dem Virus ermöglicht, in die Zelle einzudringen und sich dort zu vermehren (siehe Artikel S. 38).

Auf Grund ihrer Schlüsselrolle im Infektionsgeschehen ist die RBD das Hauptziel der Körperabwehr. Das Immunsystem produziert spezielle Proteine namens Antikörper, die sich an die RBD binden und sie damit blockieren. Es dauert jedoch einige Zeit, bis die Immunabwehr genügend wirksame Antikörper hierfür hergestellt hat, und bis dahin hat das Virus oft erheblichen Schaden im Organismus angerichtet.

Die Covid-19-Impfstoffe der ersten Generation, einschließlich der innovativen mRNA-Vakzine, führen das virale Stachelprotein als »Immunogen« in den Körper ein, ohne dass ein funktionsfähiger Erreger daran haftet. Das Immunsystem lernt so, die RBD als körperfremd zu erkennen und eine Abwehrreaktion dagegen zu entwickeln.

Leider verdecken andere Teile des Stachelproteins die RBD immer wieder, was diese von den Antikörpern des Organismus abschirmt. Das schwächt die Immunreaktion. Außerdem ähnelt ein frei auftretendes virales Protein dem natürlichen Erreger nur bedingt und löst deshalb nicht immer eine starke Reaktion gegen diesen aus. Darum setzen Mediziner es in relativ hoher Dosis ein, was die Kosten nach oben treibt und das Risiko von Nebenwirkungen erhöht.

So erfolgreich die bisherigen Covid-19-Vakzine auch sind, viele Experten betrachten Impfungen auf der Basis natürlicher Proteine als Übergangstechnologie. »Es wird immer deutlicher, dass dieser Ansatz in vielen Fällen nicht ausreicht«, sagt Rino Rappuoli, Chefwissenschaftler und Leiter der Impfstoffentwicklung beim britischen Pharmariesen GlaxoSmithKline. Die meisten derzeitigen Vakzine, ob für Kinder oder Erwachsene, basieren auf natürlichen Eiwei-ßen. »Es scheint zwingend erforderlich, dass wir Immunogene entwickeln, die besser sind als das, was wir bisher nutzen.«

Walls und Veesler hatten da eine Idee. Wie wäre es, wenn man dem Immunsystem statt eines kompletten Stachelproteins nur dessen RBD-Spitze präsentieren würde, so dass diese sich nicht hinter anderen Teilen des Moleküls verstecken kann? »Wir wollten die primäre Zielstruktur des Virus offenlegen, um die Körperabwehr maximal darauf aufmerksam zu machen«, erläutert Walls den Ansatz.

Das Problem dabei: Die Natur bringt keine isolierten RBD hervor. Zudem ist die Rezeptor-Bindungsdomäne für sich genommen zu klein und natürlichen Krankheitserregern zu unähnlich, um die Aufmerksamkeit des Immunsystems zu erregen. Aber Walls und Veesler kannten einige Leute, die ihnen halfen, dieses Problem zu lösen. Ganz in der Nähe ihrer Arbeitsstätte befand sich ein Labor des Instituts für Proteindesign (IPD) der University of Washington. Die Mitarbeiter dort hatten Erfahrung darin, kleine künstliche Eiweiße zu entwerfen und herzustellen, die sich auf vorhersehbare Weise falten.

Im Jahr 2019 hatte eine Arbeitsgruppe am IPD zwei winzige Proteine mit gegensätzlichen elektrischen Ladungen auf der Außenseite entwickelt, die, wenn sie in einer Lösung gemischt werden, selbsttätig aneinanderkoppeln. Dabei entstehen Nanopartikel, die etwa so groß sind wie ein Virus und sich durch Anpassen der Aminosäuresequenz auf verschiedene Zwecke zuschneiden lassen. Als die Wissenschaftler solche Partikel mit je 20 Eiweißen des respiratorischen Synzytialvirus bestückten, das Atemwegsprobleme verursacht, lösten sie damit in Tierversuchen eine beeindruckende Immunreaktion aus.

Warum, dachten sich Walls und Veesler, sollte man diesen Ansatz nicht nutzen, um einen Impfstoff gegen das Virus Sars-CoV-2 zu entwickeln? Und zwar, indem man an Stelle dessen vollständigen Stachelproteins nur die RBD verwendete? Protein-Nanopartikel, die damit besetzt wären, ließen sich schnell und preiswert herstellen, verglichen mit Impfstoffen, die auf abgetöteten oder abgeschwächten Viren basieren. Außerdem wären die Partikel bei Raumtemperatur stabil, was ihren klinischen Einsatz einfacher machen würde als den von fragilen mRNA-Vakzinen, die tiefgekühlt werden müssen.

Walls wandte sich daher an das Institut für Proteindesign und begann eine Zusammenarbeit mit der Nanopartikel-Spezialistin Brooke Fiala. Gemeinsam entwickelten sie proteinbasierte Nanopartikel, die mit je 60 RBD besetzt waren.

Statt diese direkt auf der Partikeloberfläche zu befestigen, banden die Forscherinnen sie mit kurzen Aminosäuresträngen dort an – wie einen Drachen, den man an einer Leine fixiert. Die Idee dahinter: Wenn die RBD ein wenig Spielraum haben und quasi umherflattern können, dann kann das Immunsystem sie aus diversen Winkeln erfassen und dadurch möglicherweise besonders wirksame Antikörper gegen sie produzieren.

Niemand wusste freilich, ob das funktionieren würde. An jenem Freitagabend im April 2020 wartete Walls deshalb voller Bangen auf die Ergebnisse des Experiments. Drei Wochen zuvor hatten sie und ihre Kollegen einigen Labormäusen den nanopartikelbasierten Impfstoff gespritzt.

Anderen Mäusen hatten sie das Stachelprotein des Virus verabreicht. Später hatten sie den Tieren Blutproben entnommen und eine Variante von Sars-CoV-2 hinzugegeben, die so modifiziert worden ist, dass sich im Labor damit leichter arbeiten lässt. Falls die geimpften Mäuse Antikörper gegen das Virus entwickelt hätten, die in ihrem Blut zirkulieren, müssten diese jetzt den Erreger angreifen und neutralisieren – so die Überlegung der Forscher.

Allerdings dauert es eine Weile, bis Antikörper ihre Wirkung entfalten. Darum musste Walls bis in den späten Freitagabend hinein auf die Ergebnisse warten. Ins Wochenende zu gehen und erst am folgenden Montag nach den Resultaten zu schauen, kam für sie nicht in Frage. Ihre Kollegen, die Feierabend machten, wünschten ihr Glück.

Bevor Veesler selbst heimging, bat er sie, ihm eine E-Mail zu schicken, sobald die Daten vorlägen.

Nun war es dunkel draußen und im Labor gespenstisch still. Und die Zeit war gekommen, sich die Ergebnisse anzusehen. Walls schaltete ein Laborgerät ein, das Antikörper erkennt und zählt, die an Viruspartikeln haften. Die Forscherin holte einmal tief Luft und warf einen Blick auf die Zahlen.

Bei Mäusen, die eine niedrige Dosis des Stachelproteins bekommen hatten, war das Experiment ein totaler Fehlschlag: keinerlei nachweisbare Antikörperwirkung auf das Virus. Tiere, denen eine hohe Dosis verabreicht worden war, zeigten eine mäßige Antikörperreaktion und konnten den Erreger in gewissen Grenzen neutralisieren. Bei Mäusen hingegen, die das Nanopartikel-Präparat erhalten hatten, war das Virus praktisch vollständig ausgeschaltet.

Die Antikörper hatten es mit zehnfach stärkerer Wirkung unterdrückt als nach einer hochdosierten Gabe des Stachelproteins. Die Nanopartikel zeigten sich selbst bei geringer Dosierung sehr wirksam. Walls sprang an ihren Computer und schrieb in Großbuchstaben an Veesler: »SIE NEUTRA-LISIEREN ES!« Er antwortete sofort: »Du hältst die nächste Generation der Coronavirus-Impfstoffe in deinen Händen!« Das war freilich nur der erste von vielen Tests, die das Vakzin zu bestehen hat. Walls muss nacheinander belegen, dass die Substanz Labormäuse, nichtmenschliche Primaten und Menschen vor dem lebenden Virus schützt. Die klinische Testphase startete Anfang 2021; mehrere einschlägige Studien, in denen die Nanopartikel zusammen mit verschiedenen Adjuvanzien (Wirkverstärkern) getestet werden, laufen bis Mitte 2022.

Nach Verabreichen des Nanopartikel-Präparats war das Virus praktisch völlig ausgeschaltet

Von der Bauanleitung zur Endstruktur

Das Grundprinzip der Proteinbildung ist seit Langem bekannt: Ein Gen enthält die Bauanleitung für ein Eiweiß. Eine Dreierfolge von DNA-Bausteinen (Nukleotiden) steht dabei für eine bestimmte Aminosäure; die darauf folgende Dreierfolge für eine andere; und so setzt der Zellapparat die Nukleotidsequenz in eine Kette aus aneinandergereihten Aminosäuren um, die sich anschließend in die Form des aktiven Proteins faltet. Es gibt 20 verschiedene Aminosäuren, die Zellen als Proteinbausteine verwenden, und jede davon besitzt charakteristische Merkmale. Manche sind positiv geladen, andere negativ. Einige lagern sich gern an Wassermoleküle an, andere werden davon abgestoßen.

Ständig produzieren unsere Körperzellen neue Proteine gemäß der Bauvorschrift ihres genetischen Codes. Deren räumliche Gestalt bestimmt zusammen mit dem Verteilungsmuster ihrer elektrischen Ladungen ihre Funktionen: worauf sie reagieren, an welche Strukturen sie andocken, welche molekularen Arbeitsschritte sie ausführen. Würden wir besser verstehen, wie sie sich in ihre aktive Form falten, könnten wir neue Arzneistoffe entwickeln, um beschädigte oder fehlgefaltete Eiweiße zu neutralisieren und Krankheiten wie Alzheimer, Parkinson, Huntington oder Mukoviszidose zu bekämpfen, die von deformierten Proteinen verursacht werden.

Da diese Moleküle aber so winzig sind, fällt es extrem schwer, aufzuklären, was in ihrer Nanowelt vor sich geht. Die Mechanismen der Proteinfaltung sind bis heute nur ansatzweise verstanden. Es kann ein Jahr Arbeit und einen sechsstelligen Dollarbetrag kosten, um mittels Röntgenkristallografie ein hochauflösendes Bild eines Eiweißmoleküls anzufertigen. Daher ließ sich damit nur ein kleiner Bruchteil aller Proteinstrukturen bestimmen. Entsprechend standen die Lebenswissenschaften bislang vor einem großen Dilemma: Die Fortschritte in der Genetik erlauben es, konkrete Erbgutsequenzen mit bestimmten physiologischen Wirkungen in Zusammenhang zu bringen – aber oft wissen wir nicht, warum. Um zu erkennen, wie genau die Gensequenz zum Körpermerkmal beziehungsweise zur Körperfunktion führt, fehlt uns häufig die Kenntnis der vermittelnden Proteinstruktur.

An und für sich sollte es möglich sein, die räumliche Gestalt eines Proteins anhand seiner Aminosäuresequenz (beziehungsweise der Nukleotidsequenz des zugehörigen Gens) vorherzusagen – eine Aufgabe von derart großer Bedeutung, dass die renommierte Fachzeitschrift »Science« sie 2005 in ihre Jubiläumsliste der wichtigsten unbeantworteten Fragen der Wissenschaft aufnahm. Bis vor Kurzem gelang diese Prognose aber nur bei wenigen und einfach aufgebauten Proteinen. So ist beispielsweise bekannt, dass sich unter Verwendung der Aminosäuren Leucin, Alanin und Glutamat eine Helixstruktur erzeugen lässt. Sie besitzen die richtige Krümmung und die passenden chemischen Eigenschaften, um sich in einer Kette zu regelmäßigen Spiralen anzuordnen, in denen starke Bindungskräfte zwischen benachbarten Windungen bestehen. Will man einen Knick in diese Struktur einbringen, kann man die Aminosäure Prolin hinzufügen, die entsprechende Bindungen nicht eingeht und es dem nachfolgenden Rest der Helix somit erlaubt sich wegzubiegen.

Entblößen einer viralen Zielstruktur

Das Sars-CoV-2-Virus besitzt so genannte Stachelproteine. An deren Spitze sitzt eine Region namens Rezeptor-Bindungsdomäne (RBD), die zu den Hauptzielen der Körperabwehr gehört. Derzeit gebräuchliche Impfstoffe bringen das Stachelprotein in den Körper ein, um eine Antikörperreaktion dagegen auszulösen. Leider verbirgt sich die RBD oft hinter anderen Teilen des Moleküls, was es der Immunabwehr erschwert, sie zu erkennen. Deshalb haben Forscherinnen und Forscher jetzt die RBD isoliert und an künstliche Nanopartikel geheftet, welche sie dem Immunsystem präsentieren. So präpariert, kann sich die Rezeptor-Bindungsdomäne nicht mehr verstecken, und der Organismus entwickelt eine stärkere Reaktion dagegen.

Strukturbiologen wie David Baker vom Institut für Proteindesign der University of Washington konnten daraus einige allgemein gültige Regeln der Proteinfaltung ableiten. Der Forscher und sein Team haben sie in ein Computerprogramm namens Rosetta implementiert, mit dem sich Eiweißstrukturen vorhersagen lassen. Sie nutzten die Software, um kleine Proteine zu konstruieren, die typischerweise aus nur wenigen dutzend Aminosäuren bestanden.

Durch Anpassen der Aminosäuresequenz konnten sie deren räumliche Gestalt verändern und so beispielsweise mikroskopisch kleine »Käfige« schaffen, in denen sich Arzneistoffe verpacken und durch den Körper transportieren lassen. Die Forscher erzeugten zudem Detektormoleküle, die Alarm auslösen, sobald sie auf Zellen stoßen, deren Oberfläche mit bestimmten Aminosäuren bestückt ist. Möglicherweise lässt sich das gegen Krebszellen einsetzen.

Wichtige Proteine in Lebewesen sind jedoch meist viel größer und bestehen aus tausenden Aminosäuren. Jede davon tritt in Wechselwirkung mit etlichen ihrer Nachbarn, wobei anziehende und abstoßende Kräfte walten. All diese Interaktionen ändern sich permanent, je nach aktuellem Umfeld des Proteins und seiner temperaturbedingten thermischen Eigenbewegung. Das führt zu einer astronomischen Fülle möglicher Strukturen, und der Aufwand, sie zu berechnen, war für lange Zeit nicht zu stemmen.

Frustriert von diesem Problem, beschloss 1994 eine Gruppe von Computerbiologen, einen Wettkampf zu orga-nisieren, der das Fachgebiet vorantreiben sollte. Unter der Leitung John Moults von der University of Maryland riefen sie CASP ins Leben, den Critical Assessment of Protein Structure Prediction Contest (Wettbewerb zur kritischen Beurteilung von Vorhersagen, die die Proteinstruktur betreffen). Moult besorgte sich die detaillierten Daten von Proteinen, deren räumliche Gestalt kürzlich aufgeklärt, aber noch nicht veröffentlicht worden war. Er schickte deren Aminosäuresequenzen an Teams diverser Forschungseinrichtungen, die dann eine Vorhersage einreichten, wie das fertig gefaltete Eiweiß aussehen werde.

Die eingesendeten Prognosen erhielten eine Bewertung, je nach dem Grad ihrer Ähnlichkeit mit der tatsächlichen Struktur. War der grundsätzliche Aufbau korrekt, gab es beispielsweise 50 Punkte. Stimmten zudem die Winkel und Verbindungen zwischen den Hauptteilen des Moleküls, gab es etwa 70. Und falls jemand sogar Details richtig vorhersagte, etwa feine molekulare Fäden, die vom Protein abstehen wie Haare, winkten ihm 90 oder mehr Punkte.

Eine künstliche Intelligenz sticht ihre menschlichen Mitbewerber aus

Seit 1994 fand der Wettbewerb alle zwei Jahre statt. Lange Zeit mit überschaubarem Erfolg: Kein Team schnitt viel besser ab, als wenn es die Proteinstruktur schlicht geraten hätte. Im Jahr 2012 erzielten die Favoritenteams im Durchschnitt kaum mehr als 20 Punkte – nach einem Jahrzehnt, in dem es keine Verbesserung gegeben hatte. Moult war verzweifelt: »Ich dachte: Das ist ein Witz. Warum machen wir das überhaupt?« Einige neue Erkenntnisse brachten immerhin einen leichten Fortschritt. 2014 landeten die besten Teams bei fast 30 Punkten, 2016 bei rund 40.

Dann kam die Austragung im Jahr 2018. Die Favoritenteams, angeleitet vom Institut für Proteindesign, verbesserten sich erneut und erreichten im Schnitt fast 50 Punkte. Sie alle aber wurden in den Schatten gestellt von Googles Unternehmen DeepMind; eine KI dieser Firma hatte im Jahr 2016 den weltbesten Go-Spieler besiegt. DeepMind schickte für die Proteinstrukturvorhersage seine KI-Software AlphaFold ins Rennen, die im Mittel etwa 57 Punkte pro Eiweißmolekül erreichte. Das war schon für sich genommen erstaunlich, aber es entpuppte sich bloß als Vorgeschmack auf das, was 2020 folgte. In jenem Jahr erzielte das Nachfolgeprogramm AlphaFold2 phänomenale Erfolge. »Bei jeder neuen Strukturprognose dieser Software, die goldrichtig lag, dachte ich: Das kann doch gar nicht stimmen. Und dann folgten die nächsten Daten und waren wieder ein Volltreffer.«

AlphaFold2 erreichte, gemittelt über alle Proteine, eine Prognosegüte von 92 Punkten. Bei den simpler aufgebauten Eiweißen hatte es praktisch jedes Atom an der richtigen Stelle vermutet. Die beeindruckendsten Ergebnisse erzielte das Programm bei besonders schwer ermittelbaren Molekülstrukturen, an denen die meisten anderen Teams gescheitert waren. Keine dieser Gruppen hatte dort mehr als 20 Punkte erreicht – AlphaFold2 kam auf Werte in den hohen 80ern.

Moult war verblüfft: »Nie hätte ich gedacht, dass wir diese atomare Genauigkeit erreichen würden.« Am stärksten faszinierte ihn, dass die KI-Software offensichtlich einige Grundprinzipien der Proteinfaltung erkannt hatte, die bis dahin unbekannt gewesen waren. »Es geht bei diesem Problem nicht nur um Mustererkennung. Die Maschine ›versteht‹ die Physik auf irgendeine uns fremde Weise, was es ihr ermöglicht zu berechnen, wie sich die Atome des Eiweißmoleküls anordnen.«

Im Juli 2021 hat das DeepMind-Team den Quellcode von AlphaFold2 veröffentlicht nebst einer detaillierten Beschreibung, wie die Software funktioniert. Seit dem 15. Juli unterliegt das Programm einer Open-Source-Lizenz und lässt sich frei nutzen. Mit seiner Hilfe ist bereits eine Datenbank entstanden, die unter anderem die räumlichen Strukturen fast aller im menschlichen Körper vorkommenden Eiweiße (knapp 24 000) enthält.

Um vorherzusagen, wie die Aminosäuren eines Proteins aufeinander einwirken, haben die Programmierer eine Technik eingesetzt, die zur automatisierten Übersetzung von Sprachen dient – und dort zu großen Erfolgen geführt hat. Ähnlich einem Proteinmolekül ist Sprache eine lineare Kette von Bausteinen, die sich ständig auf sich selbst zurückfaltet, um inhaltlich sinnvolle Aussagen hervorzubringen. Ein Pronomen wie »es« kann seine Bedeutung aus einem Wort beziehen, das zu einem völlig anderen Satz gehört, zum Beispiel: »Lange Zeit wusste ich nicht, wofür KI wichtig ist. Schließlich, nach vielem Lesen, habe ich es verstanden.« Wenn wir kommunizieren, bewegen wir uns auf der linearen Kette der Sprachbausteine unablässig vor und zurück, wobei unsere Aufmerksamkeit auf ständig wechselnden Wörtern und Wortgruppen ruht, um den Kontext von Begriffen zu erfassen, die oft woanders auftauchen. Sobald wir deren Bedeutung geklärt haben, schreiten wir zum nächsten Abschnitt weiter und entschlüsseln seine Wörter im Licht neuer Kontextinformationen.

AlphaFold2 macht etwas Ähnliches bei Proteinstrukturen, indem es seine Aufmerksamkeit auf eine lokale Gruppe von Aminosäuren richtet und so viel wie möglich über ihre nachbarschaftlichen Beziehungen herausfindet. Dort mag es beispielsweise Aminosäuren geben, die eine Bindung untereinander eingehen, welche für die Funktion des gefalteten Moleküls wichtig ist. Solche Partner können ihre relative Position zueinander nicht beliebig verändern, weil dann ein kritischer Funktionsverlust droht. Oder es lassen sich innerhalb der Aminosäurekette »korrelierte Mutationen« bestimmen, bei denen der Austausch eines Glieds zu weiteren Veränderungen in der Kette führt (siehe »Spektrum« Oktober 2021, S. 46). Die KI-Software erfasst solche Informationen, springt dann zu einem anderen Teil des Proteinmoleküls weiter und analysiert ihn unter Berücksichtigung dessen, was sie über den ersten Teil weiß. Sie führt das mehrfach über alle Bereiche der Aminosäurekette hinweg durch. Aus den gewonnenen Daten erstellt sie eine dreidimensionale Punktwolke, welche die Beziehungen zwischen den atomaren Bestandteilen sämtlicher Aminosäuren darstellt. Im Grunde genommen behandelt das Programm die Proteinfaltung wie eine Fremdsprache, die es zu entschlüsseln und zu übersetzen gilt.

Einen Volltreffer nach dem anderen erzielt die KI-Software

Experten wie der Strukturbiologe Mohammed AlQuraishi von der Columbia University sind überzeugt, dass sich diese Technik durchsetzen wird. Sie erlaube es, die gefaltete Struktur eines Eiweißes erheblich schneller zu ermitteln als vorher möglich. »Künstliche Proteine zu designen, wird damit viel effizienter – wo man früher sechs Monate brauchte, um eine Aminosäuresequenz mit einer gewünschten räumlichen Architektur zu finden, dauert es jetzt vielleicht noch ein paar Wochen.«

Antikörper, die so gut sind, dass es sie in der Natur nicht gibt

Helfen könnte das etwa in der Medizin. So könnten künstliche Eiweiße noch auf andere Weise als über Impfstoffe den Kampf gegen Infektionskrankheiten wie Covid-19 unterstützen. Als die ersten Fälle auftraten, gaben David Baker und sein Team die genetische Sequenz des Virus in das Computerprogramm Rosetta ein, um die Gestalt der Virusproteine vorherzusagen und entsprechende 3-D-Modelle zu erzeugen, die sie nach möglichen Schwachstellen absuchten. Dabei stießen sie ebenfalls auf die Rezeptor-Bindungsdomäne des Stachelproteins. Doch statt einen Impfstoff zu entwickeln, der eine körpereigene Antikörperreaktion dagegen auslöst, wollte Baker einen besseren Antikörper entwickeln. Er begann an einem Protein zu arbeiten, dessen einziger Zweck es sein sollte, sich an die RBD zu heften wie ein mikroskopischer Klettverschluss und sie zu umschlingen.

Antikörper bewähren sich als hocheffiziente Waffen gegen Krankheitserreger, aber sie sind nicht perfekt. Unser Organismus kann sie unmöglich schon im Voraus passgenau gegen Keime entwickeln, mit denen er noch nie in Kontakt kam. Deshalb produziert er dauernd zahlreiche verschiedene Versionen von ihnen. Taucht ein neuer Eindringling auf, stellt das Immunsystem massenweise Kopien jener Antikörper her, die am besten an ihn binden – aber deren Passform ist manchmal zu schlecht, um den Erreger hinreichend einzudämmen. Zudem sind natürliche Antikörper relativ groß und nicht immer flexibel genug, sich exakt an die RBD eines Virus zu schmiegen.

Hier kommen künstliche »Minibinder« ins Spiel, wie Baker sie nennt. Das sind kleine synthetische Proteine, die sich Aminosäure für Aminosäure so gestalten lassen, dass sie genau zu einer viralen RBD passen. Da sie so gut wie keine weiteren Molekülteile haben und sich damit nicht selbst behindern können, koppeln sie fester an ihr Ziel. Und sie sind so winzig, dass es möglich sein sollte, sie in Form einer wässrigen Lösung in die Nase zu sprühen, statt sie mit einer Nadel in den Arm zu spritzen.

Die künstlichen Eiweiße sind so konstruiert, dass sie perfekte Gegenstücke zu ihren Zielen darstellen

Mit diesem Ansatz wollte Baker ein Medikament statt eines Impfstoffs entwickeln: ein Nasenspray, das Menschen bei ersten Anzeichen einer Infektion oder zu ihrer Vorbeugung einsetzen, um damit die Atemwege mit einer Minibinder-Lösung einzunebeln. Die künstlichen Proteine sollen dann mit ihrer schieren Überzahl sämtliche viralen RBD besetzen, bevor diese sich an irgendeine Körperzelle heften können. Ein solches Spray wäre selbst ohne Kühlung lange haltbar und bei jedem neu auftauchenden Erreger ließen sich die Eiweiße darin rasch auf diesen zuschneiden. Unterm Strich wäre das so etwas wie ein designtes externes Immunsystem und besonders hilfreich für Personen in medizinischen, sozialen, Pflege- und Lehrberufen sowie alle anderen, die in Pandemiezeiten an vorderster Front stehen.

Longxing Cao, ein Mitarbeiter Bakers, war mit der Entwicklung entsprechender Minibinder befasst. Er analysierte die RBD von Sars-CoV-2 mit Hilfe des Computerprogramms Rosetta und glich die Ergebnisse mit einer Datenbank seines Instituts ab, in der diverse synthetische Proteine erfasst sind. Cao kartierte, wo überall die RBD positive oder negative elektrische Ladungen oder hydrophobe (Wasser abweisende) Regionen besitzt. In der Datenbank fahndete er dann nach Eiweißstrukuren, die ein möglichst perfektes Gegenstück dazu bildeten und klein genug waren, um in die molekulare Spalte zu passen, in der die RBD beim echten Virus liegt. Gestützt auf die Suchergebnisse, konzipierte er anschließend künstliche Proteine, die sich möglicherweise als Minibinder einsetzen ließen. Dabei konnte der Wissenschaftler dank Computerunterstützung mehrere Millionen Varianten virtuell auf ihre Eignung überprüfen.

Die meistversprechenden Strukturen, die dabei herauskamen, bestanden aus drei Helices, untereinander verbunden durch kurze Aminosäurestränge. Insgesamt enthielt das Gebilde ungefähr 60 Aminosäuren und besaß damit weniger als ein Zehntel der typischen Größe eines Antikörpers – und rund ein Zwanzigstel derjenigen eines Coronavirus-Stachelproteins.

Freilich nutzt die schönste computergenerierte Struktur nichts, wenn sie in der Praxis versagt. Longxing Cao musste sein künstliches Eiweiß daher auch experimentell prüfen. Erfreulicherweise ist das heute ziemlich einfach. Kurze DNA-Stränge lassen sich für Centbeträge in druckerähnlichen Laborgeräten herstellen. Cao produzierte auf diese Weise die Bauanleitung seines Minibinders und brachte sie in Bakterien ein, die das Erbgut ablasen und in die entsprechenden synthetischen Eiweiße umsetzten. Diese brauchte der Forscher anschließend quasi nur zu ernten und zu testen.

Der Favorit unter den entworfenen Minibindern koppelte sechsmal so effektiv an das Virus wie die wirksamsten natürlichen Antikörper, die man derzeit kennt. Das synthetische Eiweiß ging dutzende Bindungen mit der viralen RBD ein und schnitt damit besser ab als jedes andere bekannte Molekül der Welt. Es ließ sich stabil lagern und ohne Weiteres durch eine Düse versprühen. Hamster, die es in die Nase verabreicht bekamen, zeigten sich anschließend immun gegen Covid-19. Die Substanz soll jetzt in die klinische Testphase gehen und Labore rund um den Globus loten weitere medizinische Anwendungsmöglichkeiten künstlicher kleiner Proteine aus.

Die Technik hat fraglos großes Potenzial, doch einige Forscher äußern Bedenken hinsichtlich der Anwendungssicherheit oder eines möglichen Missbrauchs. Proteine namens Prionen beispielsweise können verheerende neurodegenerative Krankheiten auslösen, indem sie andere Eiweiße zur Fehlfaltung veranlassen und tödliche Kettenreaktionen im Körper auslösen (siehe »Spektrum« Dezember 2020, S. 20). Sie sind übertragbar – im Prinzip auch über Tröpfchen, die in die Luft gesprüht werden. Das Übereinkommen über das Verbot biologischer Waffen, das 183 Staaten unterzeichnet haben, untersagt die Entwicklung oder den Einsatz von Biowaffen, die auf Krankheitserregern basieren. Keiner dachte daran, es auf Proteine auszuweiten, die nie Teil eines Organismus waren. »Das ist ein echtes Problem«, urteilt die Biosicherheitsexpertin Filippa Lentzos vom King’s College London, »denn künftige Biowaffen könnten durchaus auf synthetischen Molekülen beruhen.« Es sei wichtig, deren rechtlichen Status zu klären.

Andererseits, so Lentzos, seien die Hürden dieser Technologie hoch: »Wenn man Schaden anrichten will, gibt es sicherlich einfachere Wege, als designte Proteine zu verwenden.« Die Natur halte jede Menge zerstörerische Dinge bereit, die leichter zugänglich seien, etwa Gifte, Keime und Parasiten.

Erfolgreiche Bewährungsprobe

Nachdem Lexi Walls mit ihrem Impfstoffkandidaten erfolgreich eine veränderte Sars-CoV-2-Variante neutralisiert hatte, musste sich ihr Vakzin gegen das echte Virus beweisen. Dazu schickte Walls geimpfte Mäuse in das Labor von Ralph S. Baric an der University of North Carolina. Er ist einer der weltweit führenden Coronavirus-Forscher, und seine Einrichtung verfügt über die erforderliche Sicherheitsstufe, um mit dem natürlich auftretenden Erreger zu arbeiten – weshalb dort viele Vakzine geprüft werden.

Im Juni 2020 erhielt Walls eine ermutigende E-Mail von Baric und seinem Team: Das Ausmaß, in dem der Nanopartikel-Impfstoff das Virus neutralisierte, übertraf alles, mit dem sie bisher gearbeitet hatten. Die damit behandelten Mäuse waren vollkommen vor einer Infektion geschützt, keine zeigte Krankheitssymptome. Weitere Versuche ergaben: Die ohnehin schon niedrige Dosis ließ sich nochmals auf ein Neuntel reduzieren und zum Ausgleich eine Auffrischungsimpfung hinzufügen, ohne dass dies die Gesamtwirkung schmälerte. Im Januar 2021 starteten klinische Tests des Vakzins in den USA und Südkorea. Doch noch während die Versuche liefen, tauchten mutierte Varianten von Sars-CoV-2 auf, die sich dem Schutzeffekt der ersten Impfstoffkandidaten zum Teil entzogen. Daher machte sich Walls erneut an die Arbeit und entwarf ein verbessertes Nanopartikel-Präparat. Statt lediglich RBD von Sars-CoV-2 zu enthalten, besaß diese Version vier verschiedene RBD: von Sars-CoV-2, von Sars-CoV-1 (dem Erreger der Sars-Epidemie 2002/2003) sowie von zwei anderen Coronavirus-

Arten. Dieses breite Spektrum löste im Experiment eine robuste Antikörperreaktion gegen sämtliche getestete Coronaviren aus.

Ein Impfstoff, der in niedriger Dosierung wirkt, einfach und kostengünstig herzustellen ist, nicht gekühlt werden muss und gegen mutierte Virusvarianten schützt: Kein Wunder, dass Pharmariesen wie GlaxoSmithCline auf den Ansatz aufmerksam geworden sind. Rino Rappuoli, der dort als Chefwissenschaftler arbeitet, äußert sich anerkennend: »Ganz offensichtlich funktionieren nanopartikelbasierte Vakzine bislang gut.« Die Präparate hätten das Zeug, eine neue Ära der Impfstoffe einzuläuten.

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Und bei Impfstoffen muss es nicht bleiben. Künstlich designte Eiweiße könnten die Medizin auf noch viel umfassendere Weise revolutionieren. »Sie sind eine Option bei sämtlichen Gesundheitsproblemen, die auf irgendeine Weise mit Proteinen zu tun haben«, betont Walls. Sogar die Materialwissenschaft kann davon profitieren. Forscher am Institut für Proteindesign haben synthetische Eiweiße erfunden, die sich selbsttätig zu mikroskopischen Wabengittern zusammenfügen; von Nutzen sein könnte das etwa in der Entwicklung neuer Batterien und Supraleiter. Wieder andere Arbeitsgruppen befassen sich mit künstlichen Proteinen, die Licht einfangen und dessen Energie in Elektrizität und Kraftstoffe umwandeln, ähnlich der pflanzlichen Fotosynthese.

Wenn die Forschung weiterhin so große Fortschritte macht, ist kaum abzusehen, welche Möglichkeiten maßgeschneiderte Moleküle darüber hinaus bieten. Wie die Proteine selbst werden aber auch die neuen Technologien, die sich damit verbinden, erst mit der Zeit Form annehmen.

QUELLEN

Arunachalam, P. S. et al.: Adjuvanting a subunit COVID-19 vaccine to induce protective immunity. Nature 594, 2021

Jumper, J. et al.: Highly accurate protein structure prediction with AlphaFold. Nature 596, 2021

Marcandalli, J. et al.: Induction of potent neutralizing antibody responses by a designed protein nanoparticle vaccine for respiratory syncytial virus. Cell 176, 2019